Das Krebs-Recycling-System blockieren

Laut einer Studie in der veröffentlicht Proceedings der Nationalen Akademie der WissenschaftenForscher der Perelman School of Medicine, des Abramson Cancer Center und der School of Arts and Sciences an der University of Pennsylvania haben ein neues Medikament namens Lys05 entwickelt, das den Prozess des Recyclings in Krebszellen blockiert und damit die Autophagie verhindert, auf die Krebszellen angewiesen sind um Schäden durch Chemotherapie und andere Behandlungen zu entgehen. Darüber hinaus fand das Team heraus, dass Lys05 Tumorzellen in Mäusen abtötet.
Ravi K. Amaravadi, M. D., Assistenzprofessor für Medizin, und Kollegen haben zuvor gezeigt, dass Hydroxychloroquin (ein altes Malariamedikament) in der Lage ist, Autophahy in Krebszellen zu reduzieren und auch die Wirkung von Chemotherapie zu verstärken.

Das Medikament wird derzeit in Versuchen am Menschen untersucht. Obwohl die vorläufigen Ergebnisse vielversprechend sind, stellen die Forscher fest, dass es nicht immer möglich ist, den Patienten eine ausreichend hohe Dosis des Medikaments zu verabreichen, um auf ihren Tumorzellen wirksam zu sein.
Um eine Reihe von stärkeren Versionen des Medikaments zu entwickeln, tat sich Amaravadi mit Jeffrey Winkler, Ph.D., dem Merriam-Professor für Chemie, zusammen. In dieser Studie beleuchten sie das Design, die chemische Synthese und die biologische Bewertung von Lys05.
Die Forscher beobachteten, dass Lys05 im Gegensatz zu Hydroxylchloroquin, das bei Verwendung als Einzelwirkstoff nur eine geringe Wirkung auf Tumorzellen hat, das Wachstum von Tumoren in Mausmodellen reduzieren konnte, selbst wenn andere Antitumortherapien fehlten. Darüber hinaus stellte das Team fest, dass Lys05 zwar für Krebszellen toxisch ist, aber keine oder nur geringe Auswirkungen auf gesunde Zellen hat.

Amaravadi erklärte:

"Wir sehen, dass Lys05 Antitumoraktivität in Dosen aufweist, die für die Tiere nicht toxisch sind. Diese Antitumoraktivität mit einem einzelnen Wirkstoff legt nahe, dass dieses Medikament oder sein Derivat bei Patienten sogar noch wirksamer sein kann als Hydroxychloroquin."

Die Forscher fanden heraus, dass bei einer erhöhten Lys05-Dosis einige Mäuse Symptome entwickelten, die einen bekannten genetischen Defekt in einem Autophagie-Gen, ATG16L1, widerspiegelten, das einige Personen mit Morbus Crohn befällt. Den Forschern zufolge zeigt diese Phänokopie (Ähnlichkeit), dass das Medikament funktioniert, indem es das Recyclingsystem in Zellen blockiert.

Bevor Lys05 und seine Begleitverbindung Lys01 bei Patienten getestet werden können, müssen die Moleküle optimiert und in Tiermodellen weiter getestet werden.
Laut Amaravadi zeigt die Arbeit, wie wichtig Autophagie für Krebszellen ist und ebnet den Weg für zukünftige Therapien.
Studienautoren gehören Quentin McAfee, Zhihui Zhang, Arabinda Samanta, Samuel M. Levi, Xiao-Hong Ma, Shengfu Piao, John P. Lynch, Takeshi Uehara und Antonia R. Sepulveda, alle von Penn, und Lisa E. Davis von der Universität der Wissenschaften in Philadelphia.
Geschrieben von Grace Rattue