3D-Hinweise zeigen, wie alte TB-Medikamente wieder stark gemacht werden können

Neue Forschungen, die die 3D-Interaktionen von Fluorchinolonen mit der DNA-Maschinerie des Tuberkulosebakteriums kartieren, zeigen Hinweise, die Medikamentenentwicklern helfen könnten, diese alten Anti-TB-Medikamente effektiver zu machen - sogar gegen resistente Formen der infektiösen Lungenerkrankung.
Eines der getesteten Medikamente, Moxifloxacin (grün), interagiert mit internen Regionen des Gyrase-Enzyms (Blau und Rosa) des TB-Bakteriums und gebrochener DNA (Orange und Gelb).
Bildnachweis: Tim Blower

Zwei Forschungsarbeiten - beide mit einem Team der Medizinischen Fakultät der Johns Hopkins Universität in Baltimore, MD - sind in der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Chinolone - eine Klasse von häufig verwendeten Breitband-synthetischen Antibiotika - wurden zuerst in den frühen 1960er Jahren entwickelt. Sie wurden ein paar Jahre später von stärkeren Versionen namens Fluoroquinolone gefolgt - hergestellt durch Zugabe eines Fluoratoms zum Basismolekül.

Alle Chinolone töten Bakterien auf die gleiche Weise ab, indem sie ein Enzym namens Gyrase blockieren, das für die DNA-Synthese essentiell ist. Ohne Gyrase fällt die bakterielle DNA auseinander.

Aber wie es bei vielen Antibiotikaklassen geschieht, verlieren diese alten Medikamente schnell an Wirksamkeit, da arzneimittelresistente Stämme von Krankheitsbakterien - einschließlich derjenigen, die Tuberkulose (TB) verursachen - zunehmen.

Aber optimistischer gesagt, sagt James Berger, Erstautor und Professor für Biophysik und biophysikalische Chemie:

"Unsere Arbeit zeigt, dass wir Fluorchinolone, eine Langzeitwaffe im Kampf gegen krankheitserregende Bakterien im Allgemeinen, nicht aufgeben müssen - und auch nicht sollten."

Er sagt, dass ihre Arbeit einige vielversprechende Möglichkeiten aufzeigt, Fluorchinolone in Versionen zu überführen, die sogar gegen extensiv resistente TB funktionieren könnten.

Die Ergebnisse weisen auf ein "ungenutztes Potenzial" zur Überarbeitung von Fluorchinolonen hin

Unter Verwendung der Röntgenkristallographie kartierten Prof. Berger und seine Kollegen die detaillierte 3D-Struktur der Wirkstoffe, die mit Gyrase im TB-Bakterium interagieren, und fanden Hinweise, warum einige Medikamente wirksamer gegen die infektiöse Lungenerkrankung sind als andere.

Sie erzeugten 3D-Atom-für-Atom-Modelle von Interaktionen zwischen der Gyrase von TB und fünf verschiedenen Fluorchinolonen, einschließlich eines neuen namens 8-Methyl-Moxifloxacin.

Die Modelle halfen ihnen dabei, eine "Tasche" innerhalb des Enzyms zu sehen, in der die Medikamente sitzen und zu sehen, wie die Medikamente möglicherweise an zwei verschiedenen Stellen mit ihr interagieren könnten.

An einer der Stellen innerhalb des Enzyms fand das Team, dass es möglich ist - im Fall der TB-Version von Gyrase - einen Proteinbaustein gegen einen zu tauschen, der Fluorchinolone weniger wirksam gegen TB macht.

Und die Forscher fanden zu ihrer Überraschung heraus, dass keines der von ihnen getesteten Medikamente überhaupt auf der anderen Seite lag.

Prof. Berger sagt, dass diese Befunde auf ein ungenutztes Potential hindeuten, Fluorchinolon-Derivate zu erzeugen, die an beide Stellen binden und dadurch ihre Interaktionen mit Gyrase verstärken.

Auch, weil die Bakterien Resistenz entwickeln können, indem sie eine der Stellen ändern - aber viel weniger wahrscheinlich, indem sie beide Seiten ändern -, dann Medikamente, die beide Seiten ansprechen, behalten ihre Potenz wahrscheinlicher, schlagen die Autoren vor.

Die größte Überraschung kam jedoch, als das Team entdeckte, dass das Fluorochinolon mit dem stärksten Anti-TB-Effekt die beiden Stellen überhaupt nicht verwendete - sie übten ihre Wirkung durch ihre direkte Wirkung auf die DNA innerhalb der Gyrase aus.

Prof. Berger schließt:

"Dieses Ergebnis bedeutet, dass die Fluorchinolone nicht auf die einfachste Art und Weise arbeiten, und das ist eine Herausforderung für Arzneimittelentwickler. Wir müssen die Chemie dieser Medikamente überdenken, aber dies wird wahrscheinlich neue Wege für Verbesserungen eröffnen."

Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung wird von Tuberkulose befallen, und im Jahr 2013 forderte sie 1,5 Millionen Menschenleben. Fast eine halbe Million globaler TB-Fälle gelten als multiresistent.

Inzwischen, Medizinische Nachrichten heute kürzlich erfahren, dass einige Medikamente, die bereits für die Behandlung von Krankheiten wie Parasiteninfektion und Krebs zugelassen sind, in Antibiotika zur Behandlung von Staphylokokken- und Tuberkulose-Infektionen angepasst werden könnten.

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