"Einen Schritt näher" zur Gentherapie bei Hämophilie

Forscher vom Kinderkrankenhaus von Philadelphia, PA, haben ein mutiertes menschliches Protein identifiziert, das sich als vielversprechend für die Behandlung der Blutungsstörung Hämophilie erwiesen hat.
Rund 20.000 Menschen in den USA leben mit Hämophilie, und jedes Jahr werden etwa 400 Babys mit dieser Krankheit geboren.

Veröffentlicht in der Zeitschrift Blut, die Studie zeigt, wie das Protein - genannt FIX-Padua - Symptome der Hämophilie bei drei Hunden mit schweren Formen der Krankheit erfolgreich linderte.

Es wird geschätzt, dass etwa 20.000 Menschen in den USA mit Hämophilie leben, und jedes Jahr etwa 400 Babys mit dieser Krankheit geboren werden. Die Störung betrifft vor allem Männer.

Hämophilie ist eine in erster Linie vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation in einem Gen verursacht wird, das für die Produktion von Proteinen im Blut verantwortlich ist, die für die normale Blutgerinnung benötigt werden und Gerinnungsfaktoren genannt werden. Infolgedessen neigen Menschen mit Hämophilie zu inneren Blutungen - insbesondere in den Gelenken - und längerer Blutung nach einer Verletzung.

Die beiden Haupttypen von Hämophilie sind A und B. Hämophilie A ist, wo eine Person fehlt oder Gerinnselfaktor VIII hat, während Hämophilie B ist, wo ein Individuum fehlt oder Gerinnungsfaktor IX hat. Je niedriger der Spiegel eines bestimmten Gerinnungsfaktors ist, desto schwerwiegender ist die Störung.

Die Suche nach neuen Hämophilie-Behandlungen

Die häufigste Form der Behandlung von Hämophilie ist die Substitutionstherapie, bei der ein Patient eine intravenöse Infusion von Gerinnungsfaktoren durchmacht, um die fehlenden oder fehlenden zu ersetzen.

Diese Behandlung hat jedoch erhebliche Nachteile; Patienten mit schwerer Hämophilie benötigen möglicherweise häufige Sitzungen, was teuer und zeitraubend ist. Darüber hinaus können einige Patienten Antikörper entwickeln, die Gerinnungsfaktoren angreifen und zerstören, bevor sie arbeiten können.

Seit vielen Jahren untersuchen Forscher den Einsatz der Gentherapie als alternative Behandlungsoption für Patienten mit Hämophilie. Eine Gentherapiestrategie, die sich als vielversprechend erwiesen hat, besteht darin, Patienten mit Vektoren zu injizieren, die keine Viren tragen, um DNA-Sequenzen zu tragen, die einen genetischen Code enthalten, der die Produktion von Gerinnungsfaktoren ermöglicht.

Frühere Versuche dieser Technik haben jedoch Bedenken ausgelöst. Vektoren scheinen eine starke Immunantwort auszulösen, und je höher die Vektordosis ist, desto stärker ist die Immunantwort.

Die Forscher dieser neuesten Studie - angeführt von Dr. Valder R. Arruda, einem Hämatologie-Forscher am Kinderkrankenhaus von Philadelphia (CHOP) - machten sich auf die Suche nach einer Technik, die niedrigere Vektordosen liefert, um die Immunreaktion effektiv zu reduzieren Gerinnungsfaktoren produzieren.

FIX-Padua linderte Hämophilie-Symptome, ohne eine Immunantwort zu aktivieren

Im Jahr 2009 stießen Dr. Arruda und seine Kollegen auf einen italienischen Mann mit Thrombose - ein Zustand, der durch eine übermäßige Gerinnung der Blutgefäße gekennzeichnet ist. Die Forscher fanden heraus, dass der Zustand dieses Mannes durch eine Mutation in einem Faktor IX (FIX) -Gen ausgelöst wurde.

• Das durchschnittliche Alter der Hämophilie-Diagnose in den USA beträgt 36 Monate für leichte Formen, 8 Monate für moderate Formen und 1 Monat für schwere Formen
• Hämophilie A ist etwa viermal häufiger als Hämophilie B.
• Menschen mit Hämophilie, die in spezialisierten Behandlungszentren betreut werden, haben ein um 40% geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte und Mortalität als diejenigen, die diese Behandlung nicht erhalten.

Erfahren Sie mehr über Hämophilie

Die Forscher erklären, dass alle zuvor identifizierten FIX-Mutationen Hämophilie verursacht haben, aber diese - die sie FIX-Padua nach der Heimatstadt des Italieners nannten - war das Gegenteil. Seine Blutgerinnungsfähigkeit ist 8-12-mal stärker als bei normalen FIX-Genen, was es zu einem potenziellen Kandidaten für eine Gentherapie bei Patienten mit Hämophilie macht.

Das Team wollte herausfinden, ob die erhöhte Blutgerinnungsfähigkeit von FIX-Padua die Abgabe niedrigerer Vektordosen erlauben würde, wodurch eine wirksame Behandlung ohne Auslösen einer starken Immunantwort erreicht werden könnte.

FIX-Padua wurde durch Injektion an drei Hunde verabreicht, die schwere Formen von Hämophilie B hatten, die denen ähnlich waren, die bei Menschen gefunden wurden. Ein Hund besaß bereits vor der Behandlung inhibitorische Antikörper, die zuvor Gerinnungsfaktoren ausgesetzt waren, während zwei der Hunde niemals Gerinnungsfaktoren ausgesetzt waren und keine hemmenden Antikörper hatten.

Die zwei Hunde, die keine früheren inhibitorischen Antikörper hatten, zeigten innerhalb einer Woche eine signifikante Verbesserung ihrer Hämophilie, wobei sie von schwerwiegend zu mild abnahmen. Außerdem hatten die Hunde bis zu 2 Jahre lang keine Blutungsepisoden. Sie hatten keine Immunantwort auf FIX-Padua und es gab auch keine Anzeichen von Thrombose.

Der dritte Hund, der vorexistierende inhibitorische Antikörper aufwies, zeigte ebenfalls eine signifikante Verbesserung nach der Behandlung mit FIX-Padua. Die Hämophilie des Tieres nahm ebenfalls von schwer bis mild ab, und dies dauerte bis zu 3 Jahre. Darüber hinaus wurden die inhibitorischen Antikörper, die der Hund bereits besaß, durch die Injektion ausgerottet - etwas, von dem die Forscher sagen, dass es noch nie zuvor in einem Tiermodell gesehen wurde.

Das Team testete auch FIX-Padua in Mausmodellen der Hämophilie und stellte fest, dass es ähnliche Ergebnisse erzielte.

Dr. Arruda kommentiert ihre Ergebnisse:

"Unsere Ergebnisse könnten einen neuen Ansatz für die Gentherapie von Hämophilie und möglicherweise anderer genetischer Erkrankungen liefern, die ähnliche Komplikationen durch die Hemmung von Antikörpern haben."

Für FIX-Padua läuft bereits eine klinische Studie. Forscher an der Universität von North Carolina in Chapel Hill testen die Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie B.

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