Aggressive Prostata-Krebs-Risiko mit zwei genetischen Deletionen im menschlichen Genom verbunden

Laut einer online veröffentlichten Studie in Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS), haben Forscher ermittelt zwei erbliche genetische Deletionen im menschlichen Genom im Zusammenhang mit der Entwicklung von Prostatakrebs.
Die Studie, die von Forschern des Weill Cornell Medical College in Zusammenarbeit mit dem Brigham and Women's Hospital und dem Universitätsklinikum Innsbruck durchgeführt wurde, zeigt, dass Männer je nach genetischer Variante drei bis vier Mal häufiger an der Krankheit erkranken.
Die Forscher fanden heraus, dass eine genetische Deletion die Funktion eines bekannten Gens beeinflusst, und die andere genetische Deletion, die in einer nicht kodierenden Region des Genoms identifiziert wurde, die früher als "Junk-DNA" galt, scheint eine Kaskade von Genen zu kontrollieren.
Die Studie zeigt, dass Kopienzahlvariationen (CNVs), entweder in proteinkodierenden oder nicht kodierenden Bereichen des menschlichen Genoms, spezifisch eine beträchtliche Rolle bei der Entwicklung von aggressivem Prostatakrebs und Krebs im Allgemeinen spielen.
Dr. Mark A. Rubin, der T. T. Hirst-Professor für Onkologie in Pathologie am Weill Cornell Medical College und Co-Autor der Studie, erklärte:

"Früher dachten wir, dass nur Gene, die Proteine ??hergestellt haben, für die Krankheit verantwortlich sind, aber diese Studie zeigt uns, dass es in den nicht kodierenden Bereichen des Erbguts vererbte Informationen gibt, die eine starke Rolle bei der Entwicklung von Krebs spielen."

CNVs wurden verlinkt mit:

• Autismus


• Parkinson-Krankheit


• Alzheimer-Erkrankung


• Schizophrenie


• Mentale Behinderung


• Neuroblastom (eine Art von Hirntumor)

Dr. Rubin sagte:

"Diese Studie deutet darauf hin, dass es andere Krebsarten gibt, die mit CNVs in Verbindung gebracht werden könnten."

Die Co-Leiterin Dr. Francesca Demichelis, derzeit Assistenzprofessorin am Zentrum für integrative Biologie an der Universität von Trient in Italien und Assistenzprofessorin am Institut für Computational Biomedicine am Weill Cornell Medical College, erklärte:

"Die Studie zeigt, dass Kopienzahlvariationen bei Krebs von Bedeutung sind."

Laut Dr. Demichelis sind die beiden in der Studie gefundenen genetischen Varianten nicht die einzige Ursache für aggressiven Prostatakrebs. "Diese Varianten arbeiten wahrscheinlich früh mit anderen Faktoren zusammen, die zur Entwicklung von Prostatakrebs führen."
1 von 6 Männern wird irgendwann in ihrem Leben von Prostatakrebs betroffen sein, und die Familiengeschichte ist der stärkste Risikofaktor für die Krankheit. Aufgrund der vererbbaren Natur des Prostatakarzinoms suchten die Forscher nach DNA, die im Genom von Prostatakrebspatienten entweder signifikant dupliziert oder deletiert ist, um sie mit gesunden Männern zu vergleichen.
Das Team analysierte Blutproben aus einer Männergruppe des Tiroler Früherkennungsprogramms in Österreich. Das Programm zielt darauf ab, Prostatakrebs so früh wie möglich zu erkennen und untersucht seit 1993 Männer im Alter von 45 bis 75 Jahren, die in Tirol leben, mit Prostata-spezifischem Antigen (PSA).
Die Forscher untersuchten Männer, die die Krankheit entwickelten, und Männer mit erhöhtem PSA, deren Biopsieergebnisse keinen Prostatakrebs zeigten. Außerdem untersuchten sie die Keimbahnvariation bei diesen Männern, um festzustellen, ob ein Risikofaktor besteht, warum manche Männer mit erhöhtem PSA die Krankheit haben, während andere dies nicht tun.
In den USA wurden molekulare Untersuchungen an Blutproben von 867 Männern aus Tirol mit nicht verwandtem Krebs und 1.036 Kontrollen durchgeführt.
Das Team identifizierte zwei CNVs, die sich zwischen denen mit aggressivem Prostatakrebs und Männern ohne Krebs erheblich unterschieden. Dieser Befund wurde in einer anderen Gruppe mit 800 Patienten in den Vereinigten Staaten reproduziert. Nach der Untersuchung der Wirkung der beiden Varianten in Laborzellen stellte das Team fest, dass sie die Fähigkeit von Krebszellen erhöhen, zu wachsen und einzudringen.
Laut Dr. Demichelis sind beide Varianten kleine Deletionen in der DNA, die eine Überexpression von Genen verursachen. Das Team fand heraus, dass ein Gen, das als Folge der Varianten-Deletion überexprimiert wird, MGAT4C ist, was zu der Fähigkeit von Zellen führt, zu wachsen und sich zu verbreiten. Dr. Demichelis, erklärte:

"Ein Mann mit dieser Variante hat eine viermal höhere Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken, wenn er diese Variante erbt, als wenn nicht. Interessanterweise wurde MGAT4C bei metastasierendem Prostatakrebs im Vergleich zu lokalisiertem Prostatakrebs signifikant überexprimiert."

Obwohl Forscher die Rolle der anderen genetischen Variante nicht kennen, glauben sie, dass sie eine Kaskade anderer Gene auslöst. Wenn diese Variante vererbt wird, ist ein Mann nach ihren Berechnungen dreimal häufiger an Prostatakrebs erkrankt.
Darüber hinaus zeigen Berechnungen, dass diese beiden Varianten in einer Häufigkeit von 1,5 bis 3% der Gesamtbevölkerung auftreten, obwohl sie häufiger bei Männern mit aggressivem Prostatakrebs diagnostiziert werden.
Dr. Demichelis, sagte:

"Für die Gencodierungsvariante MGAT4C konnten wir metastatische menschliche Proben analysieren, bei denen das Hochrisiko-Gen reichlich vorhanden war."

Das Team sucht derzeit nach weiteren Varianten, um einen umfassenden DNA-Test zu entwickeln, der als Diagnoseinstrument eingesetzt werden kann, um Kliniker zu identifizieren, welche Prostatakrebspatienten wahrscheinlich in fortgeschrittenen Stadien vorankommen werden.
Dr. Demichelis, erklärte:

"Wir könnten auch einen solchen DNA-Test für die Chemoprävention verwenden, wenn das Risiko, aggressiven Prostatakrebs zu entwickeln, als hoch angesehen wird. Dies ist der Beginn einer neuen Strategie. Sie würde PSA nicht ersetzen, sondern andere Risikofaktoren identifizieren."

Laut Dr. Rubin:

"In diesem neuen Forschungsgebiet beginnen wir zu erkennen, dass die Unterschiede in den vererbten genomischen Varianten nicht nur dafür verantwortlich sind, warum wir anders aussehen oder auf verschiedene Arten auf Medikamente reagieren, sondern auch, warum wir Krankheiten entwickeln.
Dies ist die erste Studie, die nahe legt, dass diese Varianten für die Anfälligkeit für Krebs verantwortlich sind. Diese neue Forschungslinie wird es uns auch ermöglichen, die Biologie rund um die Initiierung von Prostatakrebs zu untersuchen. "

Die Studie wurde teilweise vom Starr Cancer Consortium, dem Early Detection Research Network des National Cancer Institute, dem Clinical and Translational Science Center, dem Department of Defense und dem National Human Genome Research Institute finanziert.