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Airway Muscle-on-a-Chip simuliert Asthma beim Menschen

Forscher der Harvard-Universität in Cambridge, Massachusetts, haben ein Modell entwickelt, von dem sie sagen, dass es die Muskelkontraktion in den menschlichen Atemwegen präzise simuliert und ein Werkzeug zur Verfügung stellt, um neue Medikamente zur Behandlung von Asthma zu testen.
Forscher sagen, dass ihr Atemweg-Muskel-auf-einem-Chip die Muskelkontraktion in den menschlichen Atemwegen effektiv nachahmt und ein Werkzeug zum Testen neuer Medikamente zur Behandlung von Asthma bietet.
Bildnachweis: Wyss Institute und Harvard SEAS

Das Forschungsteam unter der Leitung von Alexander Peyton Nesmith, Student an der Harvard School of Engineering and Applied Sciences, veröffentlicht die Details ihrer Entstehung in der Zeitschrift Labor auf einem Chip.

Asthma betrifft mehr als 300 Millionen Menschen weltweit und ist verantwortlich für etwa 250.000 Todesfälle pro Jahr. Es ist auch eine Hauptursache für Notaufnahmen und Krankenhausaufenthalte bei Kindern.

Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die Asthmatiker helfen können, ihren Zustand zu behandeln, wie inhalative Kortikosteroide und Beta-Agonisten. Aber laut den Forschern sind viele dieser Medikamente mehr als 50 Jahre alt. In den letzten 30 Jahren hat die Food and Drug Administration (FDA) nur zwei neue Medikamente zur Behandlung von Asthma zugelassen.

"Leider bleiben viele Patienten resistent gegen diese Behandlungen und haben ein höheres Risiko für eine Exazerbation", so die Forscher. "Dies deutet auf eine Notwendigkeit hin, die Pipeline für die Entdeckung und Validierung von Atemwegsmedikamenten zu beschleunigen."

Nesmith und sein Team weisen jedoch darauf hin, dass es schwierig ist, neue Behandlungsmöglichkeiten für Asthma zu finden. Neue Arzneimittelkandidaten werden normalerweise in Tiermodellen getestet, aber diese Modelle ahmen möglicherweise menschliche Reaktionen nicht nach, so dass die Arzneimittel in klinischen Studien häufig versagen. Da die Krankheit für jeden Patienten spezifisch ist, funktionieren Behandlungen, die für eine Person arbeiten, möglicherweise nicht notwendigerweise für eine andere.

"Daher", so die Forscher, "haben wir versucht, ein robustes, funktionelles, humanrelevantes Modell zu entwickeln, mit dem neue Therapien gegen Asthma untersucht werden können."

Ein "einfacher, zuverlässiger und direkter Weg" zur Messung der menschlichen Reaktion auf Asthma-Auslöser

Der menschliche Atemweg besteht aus Schichten von glatten Muskeln, die sich zusammenziehen und entspannen, um zu verringern, und dann ihren Durchmesser zu erhöhen.

Schnelle Fakten über Asthma in den USA

  • Asthma betrifft 1 von 12 Menschen in den USA
  • Im Jahr 2008 hatten mehr als 50% der Menschen mit Asthma einen Asthmaanfall
  • Zwischen 2008 und 2010 war die Prävalenz von Asthma bei Kindern höher als bei Erwachsenen.

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Das Team baute, was sie als "Airway Muscle Chip" beschreiben, auf ein Glassubstrat montiert.

Der Chip besteht aus glatten Bronchialmuskelfilmen (bMTFs). Diese bestehen aus einer unteren Schicht aus elastischem Polymer-Polydimethylsiloxan (PDMS) und einer oberen Schicht aus modifiziertem glatten Bronchialmuskel. "Wenn sich die Muskelschicht zusammenzieht, biegt sich der BMTF und reduziert den Krümmungsradius des Gewebes", erklären die Forscher.

Um die Wirksamkeit des Modells zu testen, führten sie ein Protein namens Interleukin-13 (IL-13) ein, das häufig in den Atemwegen von Patienten mit Asthma gefunden wird. Es ist bekannt, dass es die Reaktion der glatten Muskulatur auf Allergene auslöst. Das Team fügte dann einen Neurotransmitter namens Acetylcholin hinzu, der eine Kontraktion der glatten Muskulatur verursacht, um eine allergische Reaktion auszulösen.

Sie fanden heraus, dass hohe Dosen von Acetylcholin den Atemwegsmuskel auf dem Chip hyperkontraktieren. Als das Team Beta-Agonisten in den Chip einführte - in Inhalatoren verwendet, um Atemwegsentzündungen zu reduzieren - entspannte sich der Atemwegsmuskel.

Die Forscher stellten fest, dass sie in der Lage waren, den kontraktilen Stress des Muskelgewebes als Reaktion auf verschiedene Arzneimitteldosen zu messen. "Unser Chip bietet einen einfachen, zuverlässigen und direkten Weg, um menschliche Reaktionen auf einen Asthma-Auslöser zu messen", sagt Nesmith.

Untersuchung von zellulären und Proteinantworten auf IL-13

Den Forschern zufolge ist die Verdickung der glatten Bronchialmuskulatur in der Atemwegswand eine strukturelle Eigenschaft von Asthma, die eine Verengung der Atemwege verursacht. Mit Hilfe des Muskels der Atemwege wollte das Team herausfinden, ob IL-13 eine solche Reaktion auf zellulärer Ebene induzierte.

Sie fanden heraus, dass IL-13 eine Vergrößerung der glatten Muskelzellen verursachte und zusätzlich die Organisation der Aktinfasern in diesen Zellen veränderte - zelluläre Komponenten, die eine Rolle bei der Muskelkontraktion spielen.

Das Team wollte dann sehen, wie IL-13 die Expression von RhoA-Proteinen modifiziert. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass diese Proteine ??an der Regulierung der Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur beteiligt sind, aber der zugrundeliegende Mechanismus war unklar.

Nach der Einführung eines Medikaments, das auf den RhoA-Signalweg abzielt, genannt HA1077, fanden die Forscher heraus, dass es das Gewebe auf dem Chip, das gegenüber IL-13 exponiert war, gegenüber Asthma-Auslösern weniger empfindlich machte. "Dieses Ergebnis zeigt, dass HA1077 den Basalton unseres glatten Bronchialmuskelgewebes senkt und Hyperkontraktionen verhindert", erklärt das Team.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass HA1077 in Kombination mit einem bereits vorhandenen Asthmamedikament, Isoproterenol, die Reaktion auf Asthmatrigger wirksamer linderte als Isoproterenol allein. Dies bedeutet, dass der Muskelchip der Atemwege bereits vielversprechend für die Identifizierung einer möglichen neuen Asthmabehandlung ist.

Donald Ingber, Professor oder Bioingenieur an der Harvard School of Engineering and Applied Sciences und Gründungsdirektor des Wyss Institute an der Universität, kommentiert die Entwicklung des Teams wie folgt:

"Asthma ist einer der Hauptgründe für Reisen in die Notaufnahme, insbesondere für Kinder, und ein großer Teil der asthmatischen Bevölkerung reagiert nicht auf die derzeit verfügbaren Behandlungen.

Der Muskeltest auf der Atemwege stellt ein wichtiges und aufregendes neues Werkzeug dar, um neue therapeutische Wirkstoffe zu entdecken. "

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