ALS Treatment Target mit Hilfe von Hefe gefunden

Mit Hilfe von Bäckerhefe, einem winzigen einzelligen Organismus, haben Wissenschaftler in den USA herausgefunden, dass sie einen "Riss in der Rüstung" der derzeit unheilbaren Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) gefunden haben, die auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt ist. Sie schlagen vor, dass ihre Entdeckung ein neues Ziel für Therapien bietet, und bringen Patienten mit einer verheerend grausamen Störung neue Hoffnung, die ihnen die Fähigkeit nimmt, sich zu bewegen, zu sprechen und am Ende zu atmen.
Die Forscher berichten in der Online - Ausgabe vom 28. Oktober von ihrer Entdeckung Naturgenetik.
Co-Senior Autor Aaron Gitler ist Associate Professor in der Abteilung für Genetik an der Stanford University School of Medicine in Kalifornien. Er sagt in einer Presseerklärung:
"Obwohl Hefe und Menschen durch eine Milliarde Jahre Evolution getrennt sind, Wir waren in der Lage, die Kraft der Hefe-Genetik zu nutzen, um ein unerwartetes potenzielles Wirkstoffziel für ALS zu identifizieren."

Proteinklumpen

Viele Erkrankungen wie ALS, Parkinson und Alzheimer, die das Gehirn allmählich zerstören, zeigen eine bestimmte Art von Klumpenbildung oder Fehlfaltung von Proteinen im Zytoplasma von Gehirnzellen oder Neuronen (das Zytoplasma ist das interne Gel, das die verschiedenen Bestandteile von Zellen enthält). Es wird angenommen, dass das Proteinklumpen oder die Fehlfaltung die Krankheit verursacht oder dazu beiträgt.

"Wir versuchen herauszufinden, warum sich diese Proteine ??in Neuronen im Gehirn und im Rückenmark ansammeln und was passiert, wenn sie es tun", erklärt Gitler.
Während die Ursache für ALS nicht klar ist, legen neuere Studien nahe, dass ein RNA-bindendes Protein namens TDP-43 eine Rolle spielen könnte. Bei vielen Menschen mit ALS bildet das Protein Klumpen in Neuronen des Rückenmarks, und manche Menschen mit ALS haben auch Mutationen in diesem Protein.

Der Wert eines Hefe-Modells

Frühere Arbeiten von Gitler und einem anderen Studienautor, Robert Farese Jr, leitender Forscher an den Gladstone-Instituten in San Francisco, Kalifornien, zeigen Es ist möglich, ALS in Hefe nachzuahmen, indem TDP-43 in höheren Konzentrationen als normal exprimiert wirdDas Ergebnis ist, dass das Protein tödliche Klumpen im Zytoplasma der Hefezellen bildet.
Gitler erklärt den Wert des Hefemodells:
"Beim Menschen kann das Fortschreiten der Krankheit Jahre dauern, bevor Symptome auftreten. Aber in Hefe sehen wir innerhalb von zwei Tagen Proteinklumpen im Zytoplasma, und die Zellen beginnen schnell zu sterben."
Nach der Entwicklung des Hefemodells entschieden sich Gitler und Farese dafür, zu sehen, ob eine Veränderung des Verhaltens einiger anderer Proteine ??in der Zelle die Hefezellen vor dem Verklumpungsschaden schützen könnte.

Was sie gefunden haben

Nachdem sie an verschiedenen Proteinen in den Hefezellen herumgebastelt hatten, fanden die Forscher schließlich heraus, dass die Blockade der Produktion eines Proteins namens Dbr1, eines an der RNA-Prozessierung beteiligten Enzyms, die Verklumpung durch TDP-43-Überexpression verhinderte Existenz.
Farese sagt, dass sie systematisch nach ihrer Suche suchten: Sie machten keine vorherigen Annahmen darüber, wie TDP-43 Zellen verletzt, sondern "durchsuchte das ganze Hefegenom, um Gene zu finden, die die Toxizität verhindern könnten".
Er sagt, sein Labor und Gitlers Labor kamen unabhängig voneinander zu demselben Schluss über Dbr1.
Dann testeten und bewiesen sie, dass Dbr1 durch Wiederholung der Ergebnisse in Labor-kultivierten menschlichen Nervenzellen und in Rattenneuronen, die TDP-43 überexprimieren, blockiert wurde.

Überschüssiges TDP-43 auffangen

Die Forscher fanden heraus, dass das Blockieren von Dbr1 eine Ansammlung von "Lariaten" im Zytoplasma verursacht. Dies sind unerwünschte "Schleifen" von RNA, die von der Codierung von DNA in Proteine ??übrig geblieben sind. Dbr1 schneidet die Schlaufen auf, um es den zellenförmigen Reinigungswerkzeugen zu erleichtern, sie zur Entsorgung und zum Recycling zu entfernen.
Das Blockieren von Dbr1 bewirkt, dass sich ungeschnittene Lariats akkumulieren, die das überschüssige TDP-43 aufzusaugen scheinen, so dass es keine Klumpen bildet. Die Forscher bewiesen dies, indem sie Lariate mit einer Bindungsstelle für ein fluoreszierendes Verfolgungsprotein erzeugten.
Die Erstautorin Maria Armakola, ebenfalls von der Abteilung für Genetik an der Stanford School of Medicine, sagt, dass TDP-43 normalerweise im Zellkern verbleibt, aber in erkrankten Zellen sammelt es sich im Zytoplasma und bildet Klumpen.
"Wir haben einen neuartigen Weg entwickelt, um zu verfolgen, wo diese Lariats in lebenden Zellen gehen, und das haben wir gesehen wenn Dbr1 fehlt, fungieren die Lariats als eine Senke, um TDP-43 zu sequestrieren," Sie erklärt.

Behandlungsziele

Die Forscher wissen nicht genau, was die Zellen bei ALS zum Absterben bringt: Liegt es daran, dass das defekte TDP-43 essenzielle RNA-Moleküle zieht, die damit beschäftigt sein sollten, DNA zu lesen, um Proteine ??aus dem Zellkern in das Zytoplasma zu bringen das defekte TDP-43 funktioniert nicht so wie es soll, nämlich an RNA im Zellkern zu binden? Vielleicht ist es ein bisschen von beiden, schlagen sie vor.
Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...3/index.html Wie auch immer, aufgrund der viel versprechenden Ergebnisse aus den Hefe -, Human- und Nagetierzellenexperimenten empfehlen die Forscher weitere Studien, die nun das Potenzial untersuchen sollten Blockierung von Dbr1 oder künstliche Lariats, um das defekte TDP-43 als potentielles Ziel für Arzneimittel zur Behandlung von ALS zu fangen.
Armakola sagt, dass sie nun schauen wollen, was passiert, wenn man Dbr1 in Fliegen, Würmern und Nagetieren blockiert.
"Wir sind auch daran interessiert, kleine Molekül-Inhibitoren von Dbr1 zu identifizieren", fügt sie hinzu.
Geschrieben von Catharine Paddock