Geänderter metabolischer Stoffwechselweg bei ER-negativem Brustkrebs kann ein neues Behandlungsziel darstellen

Forscher auf dem neuen Gebiet des Krebsstoffwechsels haben einen veränderten Stoffwechselweg bei ER-negativen Brustkrebsen gefunden, der die Tür zu neuen Behandlungen für eine Art von Brustkrebs öffnen könnte, der derzeit eine schlechte Prognose und wenige Krebsvorbeugungs- und Behandlungsoptionen hat. Sie schreiben über ihre Entdeckung in einer Zeitung, die diese Woche im Internet veröffentlicht wurde Natur.
Es gibt verschiedene Arten von Brustkrebs, zum Beispiel abhängig davon, ob sie das Protein exprimieren, an das das weibliche Hormon Östrogen auf der Oberfläche der Krebszellen bindet. Dieses Protein wird Östrogenrezeptor oder ER genannt. Patienten, deren Krebszellen dieses Protein nicht exprimieren, dh sie haben ER-negative Tumore, haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit ER-positiven Brusttumoren.
Metabolismus ist, wie die Zellen unseres Körpers ihre Energie aus Sauerstoff beziehen: Dies beinhaltet eine Reihe von komplexen chemischen Reaktionen auf zellulärer Ebene. Krebszellen teilen sich sehr schnell und benötigen viel schneller Energie als normale Zellen; Sie modifizieren ihre Umgebung, um den Treibstoff, den sie benötigen, um sie schneller erreichen zu können, und sie nutzen anaeroben Stoffwechsel, ohne Sauerstoff, um es zu tun.
So könnte man untersuchen, auf welche Weise Krebszellen an ihren Treibstoff gelangen könnten, um Ziele für neue Medikamente zu erreichen, die diesen Prozess stören und möglicherweise die Versorgung unterbrechen und die Krebszellen verhungern lassen.
Der Studienbereich Krebsforschung ist nicht neu: In den 1940er Jahren hat ein Wissenschaftler namens Otto Warburg festgestellt, dass sich schnell teilende Krebszellen keinen Sauerstoff auf die gleiche Weise nutzen wie Zellen, die sich normal teilen. Aber wie so oft in der Wissenschaft, wurde dies durch Ereignisse wie die Entdeckung der DNA überholt.
Erst in jüngerer Zeit ist das Interesse an Warburg und seiner früheren Arbeit wieder geweckt worden. Jüngste Forschungen im Krebsstoffwechsel haben zum Beispiel herausgefunden, dass Krebszellen abhängig von bestimmten Brennstoffquellen und Stoffwechselwegen werden. Zum Beispiel sind Zuckerstoffwechsel (Glykolyse) und Fettsäurestoffwechsel sowie Selbstmetabolismus (Autophagie) drei Wege, die für den Krebsstoffwechsel als sehr wichtig befunden werden.
Mit Hilfe neuer Techniken, die auf dem Gebiet der genetischen Forschung entwickelt wurden, wie z. B. Hochdurchsatzanalysen, ist es möglich, viele Wege gleichzeitig zu untersuchen und Kandidaten zu finden.
In diesem neuesten Natur Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...3/index.html Wissenschaftler von Agios Pharmaceutical und dem Labor von David Sabatini (ebenfalls im wissenschaftlichen Beirat von Agios) am Whitehead Institute und am Massachusetts Institute of Technology in den USA beschreiben, wie sie eine Anomalie im Serin - Stoffwechselweg gefunden haben Stoffwechselwege, die ER-negativen Brustkrebszellen helfen, ihre Energie zu bekommen und sich zu vermehren.
Sie nutzten eine Hochdurchsatzmethode namens "RNA-Interferenz (RNAi) -basierte Loss-of-Function-Screening" als Screening-Tool, weil sie sich bereits "für die Identifizierung neuer und interessanter Krebsziele", auch in lebenden Mäusen, als leistungsfähig erwiesen hatte finde Tumorsuppressorgene.
Mit dieser Methode untersuchten sie 133 metabolische Gene, die mit aggressivem Brustkrebs in Verbindung gebracht wurden, um diejenigen zu finden, auf die der Krebs angewiesen war, um Tumore zu bilden. Sie haben das gemacht in vivo Screening auf Brustkrebstumoren, die auf lebende Mäuse transplantiert worden waren.
Eines der identifizierten Gene war Phosphoglycerat-Dehydrogenase (PHGDH). Proteine ??aus diesem Gen sind in etwa 70% der ER-negativen Mammakarzinome in viel höherer Konzentration gefunden, und es spielt eine Rolle im Krebsstoffwechsel:
"PHGDH katalysiert den ersten Schritt im Serin-Biosyntheseweg, und Brustkrebszellen mit hoher PHGDH-Expression haben einen erhöhten Serinsynthesefluss", schreiben die Autoren.
Die Forscher verwendeten dann andere Methoden, Metabolomics und metabolische Flussanalyse, um mit PHGDH in Krebszellen zu experimentieren.
Eines der Dinge, die sie versuchten, war das Gen in Krebszellen zu unterdrücken. Sie fanden, unter Verwendung von Zelllinien mit hohen PHGDH-Expressionsspiegeln, verringerte sich die Serin-Synthese beider Zellproliferationen. Dies geschah nicht, als sie es in Zelllinien mit niedrigen Expressionsniveaus unterdrückten.
Die Autoren folgerten, dass ihre Studie zwei Dinge zeigt: Sie identifiziert Dysregulation des Serin-Signalwegs als ein potenzielles Ziel für die Behandlung bei bestimmten Brustkrebsen, und es zeigt, dass in vivo Negativ-Selektion-RNAi-Screens könnten ein leistungsfähiges Werkzeug zur Untersuchung metabolischer Targets bei Krebs sein.
Senior Autor Sabatini sagte in einer Erklärung:
"Wir sind begeistert, einen neuen potenziellen Stoffwechselweg für Brustkrebs identifiziert zu haben."
"Diese Forschung schlägt stark eine zentrale Rolle für metabolische Wege bei der Förderung des Wachstums bestimmter Brustkrebszellen. Der Serin-Weg und insbesondere das Enzym PHGDH, ein vielversprechender Bereich für weitere Studien auf der Suche nach neuen therapeutischen Targets bei Krebs" er fügte hinzu.
"Funktionelle Genomik zeigt, dass der Serinsyntheseweg bei Brustkrebs essentiell ist."
Richard Possemato, Kevin Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, Kivanc Birsoy und andere.
Natur, online veröffentlicht am 14. Juli 2011, doi: 10.1038 / nature10350
Link zum Auszug.
Weitere Quellen: Agios, MIT, Cancer Research UK.
Geschrieben von: Catharine Paddock, PhD

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