Alzheimer-Ursache gefunden im Trigger der Fehlfunktion des Gehirn-Proteins

In einem neuen Durchbruch, um die Ursache der Alzheimer-Krankheit zu finden, haben Wissenschaftler ein Molekül lokalisiert, das eine Kettenreaktion von Proteinfehlfunktionen auszulösen scheint, die schließlich verstopft und Gehirnzellen tötet.
Die Teams von der University of Cambridge in Großbritannien und der Universität Lund in Schweden schreiben in einer Veröffentlichung über ihre Ergebnisse, die erst diese Woche im Internet veröffentlicht werden soll Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Tuomas Knowles, einer der Studienleiter, leitet eine Gruppe in Cambridge, die die physikalischen Aspekte der Selbstorganisation von Proteinmolekülen untersucht. In einer Aussage über die Studie sagt er, dass die derzeitigen Therapien für Alzheimer und Demenz begrenzt sind, sie behandeln die Krankheit nicht, nur die Symptome:
"Wir müssen lösen, was auf molekularer Ebene passiert, bevor wir Fortschritte machen können und einen echten Einfluss haben", fügt er hinzu.
Und genau das haben die Forscher dieser Studie getan: Sie haben tief in das molekulare Verhalten eingedrungen und eine detaillierte Karte des Weges produziert, der die fehlgeformten Proteine ??produziert, die die Ursache neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer sind.
Sie glauben, ihr Durchbruch ist ein wichtiger Schritt in Richtung früherer Diagnose von neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson.
Durch die Entdeckung molekularer Hinweise auf die frühesten Stadien der Alzheimer-Krankheit eröffnen die Ergebnisse neue Wege für die Entwicklung von Wirkstoffen, die auf diese Signalwege in den frühen Stadien der Krankheit abzielen.

Fehlfaltungsproteine ??und Amyloidfibrillen

Wenn Proteine, die in Gehirnzellen gebildet werden, anfangen sich zu falten und Strukturen zu übernehmen, die zu Fehlfunktionen führen, ist das Endergebnis neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer.
Proteine ??sind wichtige Moleküle zur Durchführung essentieller Aufgaben in und um Zellen. Um ein Protein herzustellen, baut die Zelle Aminosäuren nach Mustern auf, die in ihrer DNA kodiert sind. Das zusammengesetzte Protein ist eine lange dünne Kette, die dann zu einer komplexen, dicht gepackten und präzisen Struktur gefaltet wird, damit sie ihre Aufgaben richtig erfüllen kann.
Die Dinge beginnen falsch zu laufen, wenn sich Proteine ??verflechten. Diese können dann, selbst wenn sie normal sind, umgebende Proteine ??ergattern, die Klumpen bilden, die sich zu Millionen von Proteinmolekülen aufbauen können und unhandliche Ranken bilden, die "Amyloidfibrillen" genannt werden.
Amyloidfibrillen produzieren die großen Proteinablagerungen oder "Plaques" in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer. Diese wurden als Hauptursache für die Erkrankung angesehen, bis ein weiterer leitender Autor dieser neuesten Studie, Christopher Dobson, Professor für Chemie in Cambridge, und sein Team vor etwa zehn Jahren "toxische Oligomere" entdeckten.

Toxische Oligomere und jugendliche Ranken

Wenn die abnormen Amyloidfibrillen, die zu Plaques führen, zu wachsen beginnen, wachsen die Ranken um den Start- oder Brennpunkt herum nach außen. Dies wird als "Keimbildung" bezeichnet.
Als diese zuerst entdeckt wurden, wurde angenommen, dass der Schlüssel zur Ursache von Alzheimer dieser Nukleationsprozess war. Aber das ist nur ein Teil der Geschichte.

Was diese Studie zeigt, ist das Sobald eine kleine, aber kritische Menge an fehlerhaftem Protein zusammenklumpt, löst es eine außer Kontrolle geratene Kettenreaktion aus das führt zur schnellen Bildung neuer Klumpen, die durch "Nukleation" neue Brennpunkte aktivieren.
Und es scheint es sind diese sekundären Nukleationen, die jugendliche Ranken erzeugen zunächst nur wenige Cluster mit einer Handvoll Proteinmolekülen oder "toxischen Oligomeren". (Ein Oligomer, das nur wenige molekulare Einheiten umfasst, ist eine viel kürzere Version eines Polymers, eine sich wiederholende Kette von Einheiten, die fast für immer bestehen kann).
Diese "toxischen Oligomere" sind löslich und klein genug, anders als die größeren, unlöslichen und dichteren Plaques (die mehr eine verknotete Polymerstruktur aufweisen), um das Gehirn zu durchqueren und Chaos zu verursachen, indem sie schädigend mit anderen Molekülen interagieren. Das Ergebnis ist der allmähliche Tod von Neuronen, die Gedächtnisverlust und die anderen bekannten Symptome von Demenz verursachen.
Vor dieser Studie wussten die Wissenschaftler, dass toxische Oligomere eher die Ursache für Alzheimer sind, aber sie wussten nicht, woher sie kamen.
Knowles sagt:
"Wir haben jetzt den Weg aufgezeigt, der zeigt, wie die toxischen Spezies, die den Zelltod verursachen, die Oligomere, gebildet werden. Dies ist der Schlüssel zum Erkennen, Anvisieren und Eingreifen - der molekulare Katalysator, der der Pathologie zugrunde liegt. "

Den Tatort an der Wurzel von Alzheimer neu erschaffen

Die Forscher brachten Werkzeuge zusammen, die häufig in anderen Bereichen der Chemie und Physik verwendet werden, aber diese Studie ist das erste Mal, dass sie ihr volles Potenzial genutzt haben, Fehlfaltungsproteine ??zu untersuchen.
"In zunehmendem Maße führt die Verwendung quantitativer experimenteller Werkzeuge und rigoroser theoretischer Analysen zum Verständnis komplexer biologischer Prozesse zu aufregenden und bahnbrechenden Ergebnissen", sagt Knowles.
Er erklärt, dass sie im Wesentlichen Werkzeuge aus der Chemie und der Physik borgen, um ein biomolekulares Problem zu untersuchen: die Netzwerke von Prozessen zu kartieren und den "Tatort" neu zu erschaffen, der die molekulare Wurzel von Alzheimer ist.
"Bei einer Krankheit wie Alzheimer muss man sehr gezielt eingreifen, um die Bildung der toxischen Substanzen zu verhindern. Jetzt haben wir herausgefunden, wie die Oligomere entstehen, wir wissen, welchen Prozess wir abschalten müssen", fügt er hinzu.
In einer anderen bahnbrechenden Studie, die kürzlich veröffentlicht wurde, schlagen Forscher vor, dass eine neue Alzheimer-Behandlung von der Entdeckung herrühren könnte, wie Plaques zu Verfilzungen führen.
Geschrieben von Catharine Paddock