Alzheimer ist mit seltener Genmutation verbunden, die das Immunsystem beeinflusst

Zwei internationale Studien, die diese Woche veröffentlicht wurden, weisen auf einen Zusammenhang zwischen der Alzheimer-Krankheit und einer seltenen Genmutation hin, die die Entzündungsreaktion des Immunsystems beeinflusst. Die Entdeckung unterstützt eine aufkommende Theorie über die Rolle des Immunsystems bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit.
Beide Studien werden diese Woche online im Internet veröffentlicht New England Journal of MedicineEine davon wurde von John Hardy vom University College London geleitet, die andere von der isländischen Firma deCode Genetics.
Alzheimer ist eine Form der bedrückenden Gehirn-verschwendenden Krankheit, die allmählich Menschen ihrer Erinnerungen und ihrer Fähigkeit beraubt, ein unabhängiges Leben zu führen. Seine Haupteigenschaft ist der Aufbau von Proteinverflechtungen und -plaques innerhalb und zwischen den Gehirnzellen, die schließlich ihre Fähigkeit stören, miteinander zu kommunizieren.
Beide Teams kommen zu dem Schluss, dass eine seltene Mutation in einem Gen namens TREM2, das die Reaktion des Immunsystems auslöst, das Risiko für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit erhöht. Eine Studie schlägt vor, dass sie es dreifach, das andere, vierfach erhöht.
Die Hauptautorin der UCL-geführten Studie, Rita Guerreiro, eine Forschungsmitarbeiterin am UCL, fügt hinzu:
"Während die genetische Mutation, die wir gefunden haben, extrem selten ist, ist ihre Wirkung auf das Immunsystem ein starker Hinweis darauf, dass dieses System ein Schlüsselfaktor für die Krankheit sein könnte."

UCL-geführte Studie

In der UCL-geführten Studie mit Forschern aus 44 Institutionen auf der ganzen Welt verwendeten die Forscher Daten von insgesamt 25.000 Menschen.
Nachdem sie das TREM2-Gen mithilfe neuer Sequenzierungstechniken untersucht hatten, führten sie weitere Sequenzierungen durch, die eine Reihe seltener Mutationen identifizierten, die bei 1.092 Alzheimer-Patienten häufiger auftraten als in einer Gruppe von 1.107 gesunden Kontrollpersonen.
In weiteren Folgestudien mit einer großen Anzahl von Alzheimer-Patienten und Kontrollpersonen bewerteten sie die häufigste Mutation R47H und bestätigten, dass diese Variante von TREM2 das Risiko für Alzheimer deutlich erhöht.
Co-Autorin Minerva Carrasquillo von der Mayo Clinic in Florida sagt:
"Die TREM2-Variante mag selten sein, aber sie ist potent."
"In unserer Serie war es in 1,9 Prozent der Alzheimer-Patienten und in nur 0,37 Prozent der Kontrollen", fügt sie hinzu.
Die Forscher dieser Studie weisen ebenso wie die Forscher der von deCode Genetics geleiteten Studie darauf hin, dass diese starke Wirkung der gut etablierten Genvariante APOE4 ebenbürtig ist.
"R47H ist nicht vollständig penetrant - was bedeutet, dass nicht alle Menschen, die die Variante haben, Alzheimer entwickeln und bei denen, die andere Gene und Umweltfaktoren spielen, eine Rolle spielen - aber wie APOE 4 erhöht es das Risiko erheblich" Carrasquillo erklärt.

deCode Genetik-geführte Studie

Die Studie von deCode Genetics beteiligt Kollaborateure aus Island, Holland, Deutschland und den USA. Es fand auch eine starke Verbindung zwischen der R47H-Variante und der Alzheimer-Krankheit, und entdeckte zusätzlich, dass die Variante auch eine schlechtere kognitive Funktion bei älteren Menschen ohne Alzheimer vorhersagt.

In einer Stellungnahme sagt Hauptautor Kari Stefánsson, CEO und Mitbegründer von deCODE Genetics:
"Die Entdeckung der Variante TREM2 ist wichtig, weil sie ein hohes Risiko für Alzheimer darstellt und weil die normale biologische Funktion des Gens die Immunantwort reduziert, die möglicherweise zur Krankheit beiträgt."
"Diese kombinierten Faktoren machen TREM2 zu einem attraktiven Ziel für die Medikamentenentwicklung" er addiert.
Die Studie war eine massive Datenverarbeitung.
Mit der Genomsequenzierungs- und Genotypisierungstechnologie von deCode identifizierten Stefánsson und Kollegen etwa 41 Millionen Marker, darunter 191 777 funktionelle Varianten, aus 2.261 isländischen Proben.
Sie analysierten diese Varianten weiter gegen die Genome von 3.550 Menschen mit Alzheimer-Krankheit und einer Kontrollgruppe von über 85-Jährigen, die keine Alzheimer-Diagnose hatten.
Dies führte dazu, dass sie die TREM2-Variante fanden, und um sicherzustellen, dass dies nicht nur ein Merkmal der Isländer war, kopierten sie die Ergebnisse gegen andere Kontrollpopulationen in den Vereinigten Staaten, Deutschland, den Niederlanden und Norwegen.

Big Data Forschung

Stefánsson sagt:

"Mit diesem Ansatz haben wir kürzlich über Varianten berichtet, die das Risiko der Entwicklung anderer Krankheiten wie Eierstockkrebs, Gliome, Gicht und Sick-Sinus-Syndrom stark beeinflussen."
Er sagt, dank einer neuen Reihe von hochentwickelten Forschungsinstrumenten, Zugang zu erweiterten und qualitativ hochwertigen genomischen Datensätzen und Forschern mit tiefgreifenden analytischen Fähigkeiten kann die Erforschung genetischer Krankheitsursachen nun "Big Data Research" durchführen, das Sequenzdaten und biologische Daten kombiniert Wissen, um neue Arzneimittelziele zu finden.

R47H Variante von TREM2 und Immunantwort

Präklinische Studien haben gezeigt, dass TREM2 wichtig ist für die Beseitigung von Zelltrümmern und Amyloid-Protein, das Protein, das mit den für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Gehirntafeln assoziiert ist.
Studien deuten auch darauf hin, dass das Gen die Entzündungsreaktion kontrolliert, die mit Alzheimer und kognitivem Verfall in Verbindung gebracht wird.
Rosa Rademakers, ein Co-Autor in der UCL-geführten Studie, betreibt ein Labor in der Mayo Clinic in Florida, das dabei half, die R47H-Variante von TREM2 zu lokalisieren. Sie sagt, während ihre Ergebnisse gut zu denen anderer Studien passen, die das Immunsystem mit der Alzheimer-Krankheit verbinden, "zusätzliche Studien sind erforderlich, um festzustellen, dass R47H tatsächlich wirkt, indem es die Immunfunktion verändert".
"Glücklicherweise verändert diese Variante eine Aminosäure in TREM2 und dies wird die folgenden biologischen Studien sehr erleichtern" sie bemerkt.
Geschrieben von Catharine Paddock