Alzheimer: Neuer Gehirnzellenverlustmechanismus aufgedeckt

Eine neue Studie könnte die derzeitigen therapeutischen Ansätze für die Alzheimer-Krankheit verändern, da die Wissenschaftler einen neuartigen Hirntod-Weg aufdecken, der an der Erkrankung beteiligt ist.
Neue Forschungen enthüllen einen Mechanismus, der bewirkt, dass Neuronen - hier gezeigt - bei der Alzheimer-Krankheit absterben.

Forscher um Salvatore Oddo, ein Neurowissenschaftler der Arizona State University - Banner Health in Phoenix, Arizona, haben eine neue Methode entdeckt, mit der die Alzheimer-Krankheit (AD) das Gehirn beeinflusst. Die Ergebnisse ebnen den Weg für ein völlig neues Forschungsgebiet sowie für neue Wirkstoffziele und hoffentlich neue Therapien.

Die Studie - veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Neurologie - zeigt zum ersten Mal die Rolle, die der Prozess der Nekroptose bei der Entstehung von Alzheimer spielt.

Der Begriff "Nekroptose" beschreibt eine der verschiedenen Arten, auf die eine Zelle sterben kann.

Diese Art von Zelltod ist eine sogenannte programmierte Form der Nekrose und wird durch drei Proteine ??verursacht: RIPK1, RIPK3 und MLKL.

Bisher war bekannt, dass diese Art von Zelltod - bei dem Neuronen platzen und absterben - bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose und der Lou-Gehrig-Krankheit auftritt.

Allerdings wollten Oddo und sein Team wissen, ob der Prozess auch bei Alzheimer aktiviert wird und, wenn ja, wie die drei Proteine ??den Prozess auslösen.

Nekroptose zum ersten Mal in AD identifiziert

Um dies zu tun, analysierten die Forscher die postmortalen menschlichen Gehirnproben mehrerer verschiedener Kohorten aus dem Brain and Body Donation Program des Banner Sun Health Research Institute und des Mount Sinai VA Medical Center Brain Bank.

Einige der Gehirnproben gehörten Patienten mit Alzheimer-Krankheit, und einige Proben von gesunden Gehirnen wurden als Kontrollen verwendet.

Unter Verwendung der Gehirnproben maßen Oddo und Kollegen die Spiegel der drei Proteine, die an der Nekroptose beteiligt sind. Sie nahmen die Messungen aus einer Hirnregion, die als temporaler Gyrus bezeichnet wird - ein Bereich, von dem bekannt ist, dass er durch den Verlust von Neuronen während der Alzheimer-Krankheit stark beeinträchtigt ist.

Die Messungen zeigten, dass die Spiegel der Proteine ??RIPK1 und MLKL in AD-Gehirnen im Vergleich zu Kontrollgehirnen höher waren. Da diese Proteine ??Marker für die Nekroptose sind, gaben diese vorläufigen Ergebnisse den Forschern den ersten Hinweis, dass die programmierte Form der Nekrose tatsächlich bei AD auftreten kann.

Als nächstes wollten die Forscher sehen, ob sie Beweise für das zweite Stadium der Nekroptose in AD-Gehirnen finden konnten.

Diese zweite Stufe besteht aus einer Kettenreaktion zwischen den drei Proteinen. Zuerst bindet RIPK1 an RIPK3 und aktiviert es. Zweitens bindet RIPK3 an MLKL und aktiviert es, was dann noch einige biologische Transformationen durchläuft, die eine Nekroptose verursachen.

Nach Analyse der mRNA und des Proteinspiegels folgerten die Forscher, dass die Nekroptose tatsächlich in AD Gehirnen stattgefunden hat.

Dann untersuchten Oddo und seine Kollegen die Zusammenhänge zwischen den drei Proteinen und der bekannten AD-Pathologie. Die Wissenschaftler verwendeten ein statistisches Modell namens "ordinale logistische Regression", um die Verbindungen mit der Dichte der Plaque zu analysieren, die normalerweise in AD Gehirnen aufbaut.

Sie analysierten auch die möglichen Assoziationen mit der sogenannten Braak-Staging - eine gemeinsame Methode zur Bestimmung des Stadiums der Krankheit bei Alzheimer und Parkinson.

Die Forscher fanden heraus, dass die Nekroptose mit dem Aufbau des Proteins Tau - einem häufigen Marker für AD - assoziiert ist.

Daher scheint die Nekroptose mit dem Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren.

Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen Nekroptose-Aktivierung und Beta-Amyloid-Plaque gefunden - ein weiteres Hauptmerkmal von AD. Das Fehlen einer solchen Korrelation war für die Forscher verwirrend.

Weitere Hinweise auf Nekroptose

Oddo und sein Team machten weitere Entdeckungen, die darauf hinwiesen, dass bei Alzheimer tatsächlich eine Nekroptose stattfindet.

Eine solche Entdeckung ist eine negative Korrelation zwischen dem Gewicht des Gehirns und der genetischen Expression des Proteins RIPK1. Ein Verlust von Gehirngewicht und Gewebe sind weitere Merkmale, die ein fortgeschrittenes Stadium der AD signalisieren.

Ein weiterer Befund in der Studie betrifft die kognitive Leistungsfähigkeit. Die Forscher fanden eine Korrelation zwischen den Proteinen RIPK1 und MLKL und niedrigere Werte auf einem gemeinsamen Test der kognitiven Leistung, die die Patienten genommen hatten, bevor sie starben.

Schließlich wollten die Forscher sehen, ob die Blockierung des Prozesses der Nekroptose neuronalen Tod und kognitive Beeinträchtigung in einem Mausmodell der AD verhindern würde.

Erfreulicherweise fanden sie heraus, dass die Inhibierung der Proteinwege, um eine Nekroptose zu verhindern, auch den Verlust von Neuronen reduzierte und die kognitive Leistungsfähigkeit der Mäuse erhöhte.

"In dieser Studie zeigen wir zum ersten Mal, dass die Nekroptose bei der Alzheimer-Krankheit aktiviert ist, was einen plausiblen Mechanismus für den neuronalen Verlust bei dieser Störung darstellt", sagt Winnie Liang, einer der Mitautoren der Studie.

Der Hauptautor kommentiert auch die Bedeutung der Ergebnisse:

"Wir gehen davon aus, dass unsere Ergebnisse einen neuen Bereich der Alzheimer-Forschung ankurbeln werden, der sich darauf konzentriert, die Rolle der Nekroptose genauer zu beschreiben und neue therapeutische Strategien zu entwickeln, um diese zu blockieren."

Salvatore Oddo, leitender Forscher

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