Tierversuche könnten von "Organ-on-a-Chip" überholt werden

Eine US-Studie, die erfolgreich eine "Lunge auf dem Chip" zur Nachahmung einer Chemotherapie-Nebenwirkung verwendete, bringt den Tag näher, an dem Arzneimittelentwickler "Organ-on-a-Chip" -Methoden verwenden, um traditionellere Ansätze wie Tierversuche und Tierversuche zu ersetzen Zellkulturen, die teuer und zeitaufwendig sind.
Der leitende Autor Donald Ingber, Gründungsdirektor des Wyss - Instituts für biologisch inspiriertes Ingenieurwesen an der Harvard University in Boston, und seine Kollegen schreiben in der Online - Ausgabe vom 7. November Wissenschaft Translationale Medizin, wie sie ihre "Lunge auf dem Chip" entwickelten, um Lungenödeme zu untersuchen, eine wichtige toxische Nebenwirkung des Krebs-Chemotherapeutikums Interleukin-2 (IL-2).
Ingber sagt in einer Aussage:
"Große pharmazeutische Unternehmen verbringen viel Zeit und viel Geld für Zellkulturen und Tierversuche, um neue Medikamente zu entwickeln, aber diese Methoden können oft nicht vorhersagen, welche Wirkung diese Mittel haben, wenn sie den Menschen erreichen."

Lunge auf einem Chip

In ihrem Artikel schreiben Ingber und Kollegen, wie ihre Studie "einen prinzipiellen Beweis für die Verwendung eines biomimetischen Mikrogeräts" liefert, das ausreichend wie eine Lunge funktioniert, um ein Lungenödem nachzuahmen.
Das Mikrogerät, das das Team vor etwa zwei Jahren schrieb, ist ein kristallklares, flexibles Polymer von der Größe eines Speichersticks, das Hohlkanäle enthält.
Sie säumten die Kanäle mit Schichten von lebenden menschlichen Zellen, um eine "mikrofluidische Vorrichtung" zu schaffen, die die "alveolar-kapillare Schnittstelle" in menschlichen Lungen nachbildet. An dieser Schnittstelle gelangt Sauerstoff aus der Luft durch die Wände winziger Luftsäcke in die feinen Blutgefäße der Lunge und von dort in den Blutkreislauf.
Der Hauptteil des Geräts hat eine dünne, flexible, poröse Membran als die Wand zwischen zwei Kanälen. Auf der einen Seite ist es mit menschlichen Lungenzellen aus dem Luftsack ausgekleidet und der Luft (dem Luftkanal) ausgesetzt, während die andere Seite menschliche kapillare Blutzellen mit Medium überströmt (der Blutkanal).
Die Zellen erfahren einen Luft- und Fluidfluss und eine zyklische "mechanische Belastung", die normale Atembewegungen nachahmt. Um die mechanische Belastung zu erzeugen, wird ein Vakuum auf Seitenkanäle angelegt: Dies verformt die Gewebe-Gewebe-Grenzfläche und erzeugt die Art und Weise, wie Lungengewebe sich während des Atmens ausdehnt und zurückzieht.

Prüfung der IL-2 Nebenwirkung, Lungenödem

Ingber und Kollegen verwendeten ihr Mikrogerät, um Lungenödeme zu testen, eine wichtige Nebenwirkung des Chemotherapeutikums IL-2. Lungenödem ist eine tödliche Erkrankung, bei der sich die Lunge mit Flüssigkeit und Blutgerinnseln füllt.
Wenn sie IL-2 in den Blutkanal injizierten, leckte Flüssigkeit über die Membran, die sie von dem Luftkanal trennte, wodurch ihre Luftzufuhr reduziert und dadurch die Menge an Sauerstoff verringert wurde, die sich in die Blutzellen bewegt. Dies ist genau das, was in den Lungen von menschlichen Patienten passiert, die äquivalente Dosen von IL-2 erhalten und im gleichen zeitlichen Rahmen, sagen die Forscher.

Blutplasmaproteine ??traten ebenfalls in den Luftkanal über, wodurch sich im Luftraum Blutgerinnsel bildeten, wie dies bei mit IL-2 behandelten Menschen der Fall ist.
Die Forscher waren jedoch von einem bestimmten Ergebnis überrascht: Die körperliche Atmung scheint die Wirkung von IL-2 beim Lungenödem zu verstärken. Ingber sagt, das sei "etwas, das Kliniker und Wissenschaftler nie vermutet hätten".
Sie entdeckten dies, als sie den Vakuumgenerator anschalteten, um die mechanische Atmung zu simulieren: Flüssigkeitsleckagen stiegen um mehr als das Dreifache, wenn sie mit der relevanten IL-2-Dosis behandelt wurden. Das Team bestätigte die gleiche Reaktion in einem Tiermodell des Lungenödems.
Dieses überraschende Ergebnis würde vorschlagen Ärzte, die IL-2 an Patienten auf einem Beatmungsgerät verabreichen, sollten in Betracht ziehen, das Tidalvolumen der Luft, die in die Lunge gedrückt wird, zu verringern. Dies könnte die negativen Nebenwirkungen des Medikaments reduzieren, sagen die Forscher.

Neue Arzneimittelziele

Die Studie bietet auch aufregende Aussichten für Arzneimittelentwickler, da, wie Ingber erklärt, "dieses On-Chip-Modell des menschlichen Lungenödems verwendet werden kann, um neue potentielle therapeutische Wirkstoffe zu identifizieren in vitro".

Die Forscher schlagen vor, dass die Lungenödemsymptome verhindert werden könnten, indem die Gewebe mit einer neuen Wirkstoffklasse behandelt werden, einem transienten Rezeptorpotential-Vanilloid-4 (TRPV4) -Kanalblocker.
TRPV4 wird bereits von GlaxoSmithKline (GSK) entwickelt und ist Gegenstand einer separaten Studie von GSK-Forschern in derselben Ausgabe von Wissenschaft Translationale Medizin. In dieser Studie schreibt das GSK-Team, wie sie unabhängig voneinander die Fähigkeit von TRPV4 zur Verringerung von Lungenödemen anhand von Tiermodellen der durch Herzinsuffizienz verursachten Erkrankung bestätigten.

Auswirkungen

Ingber sagt, dass sie in etwas mehr als zwei Jahren nicht mehr das ursprüngliche Design ihrer Lunge auf dem Chip enthüllten, sondern zeigten, dass sie eine komplexe menschliche Krankheit modellieren kann und einen Blick darauf werfen kann, was Drogenentdecker und Entwickler in Zukunft tun werden .
Ein Teil der Mittel für die Studie stammte von der NIH-Abteilung für Programmkoordinierung, Planung und strategische Initiativen über das Programm für regulatorische Forschung des Gemeinsamen Fonds. Der Direktor dieser Abteilung ist James M. Anderson, der sagt:
"Organs-on-a-chip stellt einen neuen Ansatz zur Modellierung der Struktur, Biologie und Funktion menschlicher Organe dar, wie die komplexe Atmungsaktivität dieser künstlichen Lunge zeigt. Diese Atmung war der Schlüssel zu neuen Erkenntnissen über die Ätiologie von Lungenödem."
"Diese Ergebnisse unterstützen die breitere Nutzung solcher Mikrosysteme bei der Erforschung der Pathologie von Krankheiten und hoffentlich zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele", fügt er hinzu.
Geschrieben von Catharine Paddock