Antioxidative Suppression beseitigt Pankreaskrebszellen

Eine neuartige Medikamententherapie - die die Unterdrückung eines antioxidationsfördernden Proteins nachahmt - tötet Pankreaskarzinomzellen, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.
Eine Verringerung der Antioxidantien in Pankreaskrebszellen kann helfen, sie zu töten.

Laut der American Cancer Society werden 2016 in den Vereinigten Staaten bei 53.070 Menschen Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert, und rund 41.780 Menschen werden an der Krankheit sterben. Bauchspeicheldrüsenkrebs macht etwa 3 Prozent aller Krebserkrankungen in den USA aus und etwa 7% der Todesfälle durch Krebs.

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird durch das abnormale, unkontrollierte Wachstum von Zellen in der Bauchspeicheldrüse verursacht.

Ein Forscherteam des Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) in New York stellt fest, dass eine Reduzierung der Antioxidantien in den Pankreaszellen helfen kann, sie zu töten. Diese neue Strategie zur Ausrottung von Pankreaskrebszellen könnte neue Türen für die Behandlung dieser schweren Krankheit öffnen, bei der weniger als 5 Prozent der Patienten 5 Jahre überleben.

"Antioxidant" ist zu einem beliebten Schlagwort geworden, das als Heilmittel für gesundheitliche Beschwerden angesehen wird. Es wird allgemein angenommen, dass die Erhöhung von Antioxidantien verhindert, dass sich Krebszellen entwickeln.

Obwohl Antioxidantien mit freien Radikalen wechselwirken und diese neutralisieren und verhindern, dass sie Schäden verursachen, gibt es nur wenige Hinweise darauf, dass Antioxidantien Krebs verhindern.

Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Menschen, die während der Krebstherapie antioxidative Ergänzungsmittel einnehmen, schlechtere Ergebnisse erzielen, insbesondere wenn sie Raucher sind.

Hat ein erhöhtes Antioxidationsniveau mehr Schaden als Nutzen?

In einer Reihe von komplexen Experimenten demonstrieren die CSHL-Forscher, dass bei anormalen oder bösartigen Pankreaszellen die Erhöhung des Antioxidantienspiegels mehr schaden als nützen kann.

In gesunden Zellen werden die Mengen an oxidierenden und antioxidativen Wirkstoffen in jeder Zelle exakt ausgeglichen.

In proliferierenden Krebszellen, deren Zahl durch Wachstum und Zellteilung jedoch rasant ansteigt, nehmen die Mengen an Oxidantien in malignen Zellen zu, aber auch die Antioxidantien nehmen zu, um dem Einfluss steigender Oxidation entgegenzuwirken.

CSHL-Professor David Tuveson - M.D., Forschungsdirektor der Stiftung Lustgarten - und Kollegen stellen fest, dass bösartige Zellen ohne die Mengen an Antioxidantien, die mit den Oxidantien im Maßstab wachsen, an übermäßiger Oxidation sterben.

"Genau das wollen wir natürlich Krebszellen tun - um sich selbst zu verbrennen", sagt Iok in Christine Chio, Postdoktorandin im Tuveson-Labor, die die Experimente leitete.

"Das therapeutische Prinzip, das unser Labor testet, ist, ob wir durch die Erhöhung des Oxidationsgrades in Krebszellen dazu führen können, dass prämaligne und maligne Zellen absterben", fügt sie hinzu.

Übermäßige Oxidation verursacht Zellen Selbstmord zu begehen

Behandlungen für Krebs wie Strahlentherapie und Chemotherapie zerstören Krebszellen durch Förderung der Oxidation. Obwohl Antioxidantien zelluläre DNA vor Schäden durch oxidativen Stress schützen, schützen sie wahrscheinlich auch Krebszellen.

Wenn die Zellen übermäßiger Oxidation ausgesetzt werden, erleben sie einen programmierten Zelltod, der als Apoptose bezeichnet wird. Ein Verfahren zur Erhöhung der Oxidation in Krebszellen besteht darin, die Mengen an Antioxidantien in den gleichen Zellen zu verringern.

Tuveson und sein Team wollten eine Technik finden, mit der sie die Oxidation erhöhen können, ohne gesunde Zellen zu schädigen. Sie konzentrierten sich auf NRF2, ein Protein, das optimiert werden kann, um das Gleichgewicht zwischen Oxidation und verminderten Krebszellen zu stören.

Wenn NRF2 aktiv ist, synthetisieren die Zellen eine Chemikalie namens Glutathion, ein wichtiges Antioxidans. Es ist jedoch nicht möglich, die NRF2-Aktivität zu reduzieren oder inaktiv zu machen, da sie eine Rolle bei der Regulierung von mehreren hundert verschiedenen Genen spielt. "Man kann es nicht aus einer Zelle löschen, ohne viele andere Prozesse zu beeinflussen", sagt Chio.

Das Team verwendete Proben von Pankreaszellen von Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (maligne und prämaligne) und Personen mit einer gesunden Bauchspeicheldrüse, um ein Experiment durchzuführen, bei dem NRF2 eliminiert wurde.

Normale Pankreaszellen werden durch Zwei-Drogen-Behandlung nicht geschädigt

Sie fanden heraus, dass, wenn NRF2 fehlte, der Prozess der Übertragung von Nachrichten von den Genen in Proteine ??stark von dem Oxidationsmittel- und Antioxidantien-Gleichgewicht beeinflusst wurde, aber nur in den Krebszellen. Die gesunden Zellen waren immer noch in der Lage, die Proteine ??zu produzieren.

"Wir waren sehr aufgeregt, als wir das sahen. Das heißt, wenn wir einen Weg finden würden, Antioxidantien zu reduzieren, würde die Proteinsynthese nur in präkanzerösen und malignen Zellen beeinflusst werden, eine potentiell starke therapeutische Strategie."

Iok In Christine Chio, Postdoktorandin, Tuveson Lab

Der Kern des Experiments bestand darin, zwei Medikamente in Kombination zu verwenden: einen AKT (Proteinkinase B) -Inhibitor und ein BSO (Buthioninsulfoximin), das den Glutathionspiegel senkt.

AKT-Inhibitoren wurden in Versuchen mit Krebspatienten vor, aber mit begrenztem Erfolg verwendet. Das Team wollte dies mit dem BSO kombinieren, um zu simulieren, was passieren würde, wenn sie NRF2 reduzieren könnten.

"Wir waren in der Lage, diese Idee zu testen und zu sehen, dass dieser Ansatz synthetisch tödlich war - er hat die Tötungskraft des AKT-Inhibitors erhöht, aber die Synergie war bei normalen Pankreaszellen nicht vorhanden", sagt Chio. Grundsätzlich wurden gesunde Pankreaszellen durch die Behandlung nicht geschädigt.

Das Team hofft, dass seine Ergebnisse es ihnen ermöglichen werden, neue Behandlungen und Ansätze für Krebspatienten vorzuschlagen, und sie hoffen, in naher Zukunft klinische Studien beginnen zu können.

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