Baker-Hefe-Enzym könnte helfen, Leukämie zu behandeln, schlägt Studie vor

Akute lymphatische Leukämie ist die häufigste Form von Leukämie im Kindesalter, die in den USA etwa 3 von 4 Fällen ausmacht. In einer neuen Studie zeigen Forscher, wie eine aus Bäckerhefe isolierte Verbindung zur Behandlung der Krankheit beitragen kann.
Forscher schlagen vor, dass ein Enzym, das in Bäckerhefe gefunden wird, das Potential hat, Leukämiezellen zu töten, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL), auch als akute lymphatische Leukämie bekannt, ist ein Krebs, der in Lymphoblasten beginnt, die unreife weiße Blutkörperchen im Knochenmark sind.

Individuen mit ALL machen zu viele Lymphoblasten und lassen wenig Platz für reife, gesunde weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen. Als Ergebnis sind Menschen mit ALL anfällig für Anämie und Infektionen zu entwickeln.

Während Kinder unter 5 Jahren das größte Risiko für ALL haben, tritt die große Mehrheit der Todesfälle bei Erwachsenen auf.

Im Jahr 2017 wird erwartet, dass etwa 5.970 neue Fälle von ALL bei Kindern und Erwachsenen in den USA diagnostiziert werden, und rund 1.440 Todesfälle durch die Krankheit.

Wenn es um die Behandlung von ALL geht, ist Chemotherapie oft die erste Anlaufstelle. Andere Behandlungen, wie Stammzelltransplantation, Strahlentherapie, Operation und gezielte Medikamente, können ebenfalls eine Option sein.

Identifizieren einer sichereren Behandlung für ALLE

Laut Studie Co-Autorin Gisele Monteiro, von der Schule für Pharmazeutische Wissenschaften an der Universität von São Paulo in Brasilien, ein Enzym aus den Bakterien isoliert Escherichia coli und Erwinia chrysanthemi (genannt L-Asparaginase) wurde in der Behandlung von ALL seit Jahrzehnten verwendet.

Während die Behandlung mit diesem bakteriellen Enzym zu hohen Remissionsraten führen kann, stellt Monteiro fest, dass es bei etwa 25 Prozent der Patienten leichte bis schwere Immunreaktionen auslösen kann. Daher ist ein weniger toxisches Biopharmazeutikum für die Behandlung von ALL erforderlich.

In einer Studie in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Berichte, Monteiro und Team zeigen, wie sie ein L-Asparaginase-ähnliches Enzym aus der nicht-bakteriellen Quelle isolierten Saccharomyces cerevisiae, besser bekannt als Bäckerhefe oder Bierhefe.

"Unser Ziel in diesem Projekt war es nicht, das Enzym zu produzieren, sondern eine neue Quelle des Biodrugs in Mikroorganismen zu finden, die bei Patienten eingesetzt wird, die Resistenz gegen das bakterielle Enzym entwickeln", sagt Co-Autor Marcos Antonio de Oliveira von Biosciences Institute an der staatlichen Universität São Paulo in Brasilien.

Isolieren eines L-Asparaginase-ähnlichen Enzyms aus Hefe

Um ihre Ergebnisse zu erhalten, verwendeten die Forscher Bioinformatik-Tools, um die Genome mehrerer Pilze zu analysieren, von denen bekannt ist, dass sie Asparaginase absondern.

Daraus identifizierte das Team ein Gen in S. cerevisiae genannt ASP1, das für ein Enzym ähnlich der L-Asparaginase kodiert.

Die erste Studienautorin Iris Munhoz Costa, ebenfalls von der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften an der Universität von São Paulo, erklärt, dass Hefe im Gegensatz zu Bakterien eukaryotisch ist. Dies bedeutet, dass es einen membranbedeckten Kern aus genetischem Material enthält, wie es bei menschlichen Zellen der Fall ist.

Als solche wird angenommen, dass Hefe-abgeleitete Enzyme weniger wahrscheinlich als bakterielle Enzyme sind, um schwere Immunantworten auszulösen.

In diesem Sinne klonten die Forscher das ASP1-Gen und konnten mit Hilfe der Gentechnik auffordern E coli um eine gereinigte Form von Hefe-abgeleiteter L-Asparaginase herzustellen.

"Wir konnten das rekombinante Protein erhalten", bemerkt Costa. "Wir haben dann Studien durchgeführt, um seine Sekundärstruktur zu charakterisieren und wichtige Regionen, die so genannten katalytischen Zentren, zu identifizieren. Schließlich haben wir seine Wirksamkeit in vitro evaluiert."

Gereinigte, Hefe-abgeleitete L-Asparaginase weniger toxisch für gesunde Zellen

Die Forscher testeten sowohl die gereinigte L-Asparaginase aus Hefe als auch die L-Asparaginase aus E coli auf drei Gruppen von menschlichen Leukämiezellen. Eine Gruppe von Zellen war nicht in der Lage, normale Mengen an Asparagin (MOLT4) zu produzieren, eine Gruppe produzierte Asparagin in normalen Mengen (REH) und die letzte Gruppe (die Kontrollgruppe) war nicht bösartig (HUVECs).

Das Team fand heraus, dass die gereinigte Hefe-abgeleitete L-Asparaginase ungefähr 70-80 Prozent der MOLT4-Zellen tötete, verglichen mit 90 Prozent für MOLT4-Zellen E coliabgeleitete L-Asparaginase. Gereinigte L-Asparaginase aus Hefe erwies sich jedoch als weniger toxisch für HUVECs als L-Asparaginase aus E coli.

Keine der beiden Formen von L-Asparaginase erwies sich als wirksam gegen REH-Zellen, berichtet das Team.

Insgesamt sagen die Forscher, dass ihre Ergebnisse zeigen, dass Hefe-abgeleitete L-Asparaginase eine sicherere, wirksamere Behandlung für ALL sein kann.

"In dieser Studie charakterisieren wir das Enzym L-Asparaginase aus S. cerevisiae. Die Ergebnisse zeigen, dass dieses Protein Leukämiezellen mit geringer Zytotoxizität für gesunde Zellen effizient vernichten kann. "

Gisele Monteiro

Das Team plant nun, In-vitro-Studien von L-Asparaginase aus Hefe durchzuführen, um ein besseres Verständnis seiner Toxizität in verschiedenen Zelltypen sowie der Immunantwort auf das Enzym zu erhalten.

Wenn solche Studien vielversprechend sind, würden die Forscher dann gerne sehen, wie Hefe-abgeleitete L-Asparaginase in Tiermodellen von ALL funktioniert.

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