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Die Vorteile von Carfilzomib beim multiplen Myelom bestehen in allen Untergruppen
Die Vorteile der Zugabe von Carfilzomib zu Dexamethason, verglichen mit der Zugabe von Bortezomib - gesehen in der ENDEAVOR-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom - bestehen unabhängig von Alter, zytogenetischem Risikostatus oder Anzahl der vorherigen Therapielinien. Die Studie wurde zusammen mit den drei geplanten Subgruppenanalysen auf der 57. Jahrestagung der American Society of Hematology vom 5. bis 8. Dezember 2015 in Orlando, Florida, vorgestellt.
Das multiple Myelom ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks, bei der es sich um das schwammartige Gewebe handelt, das in der Mitte einiger Knochen gefunden wird.
"Zusammenfassend legen die Ergebnisse der ENDEAVOR-Studie nahe, dass Carfilzomib-basierte Therapien für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eine wichtige Rolle spielen", schrieb Meletios Dimopoulos von der National and Kapodistrian University von Athen, Griechenland, und Koautoren in Die Lanzette Onkologie.
Carfilzomib (Kyprolis), der erste irreversible Proteasom-Hemmer, wurde im November 2015 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Erwachsenen mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.
Die Blockade von Proteasomen führt zu einem übermäßigen Aufbau von Proteinen in den Zellen, was zum Zelltod führen kann. Es wird angenommen, dass die Irreversibilität der Carfilzomib-Bindung eine nachhaltigere Hemmung der Zielenzyme bietet.
In der Open - Label - Multicenter - Studie ENDEAVOR Phase 3, die gleichzeitig online veröffentlicht wurde Die Lanzette Onkologie Zur gleichen Zeit wurden 929 erwachsene Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom mit bis zu 3 Vortherapien im Verhältnis 1: 1 zu Carfilzomib und oralem Dexamethason (Kd, n = 464) oder intravenösem Bortezomib (Velcade) und oralem Dexamethason randomisiert (Vd, n = 465).
Die Zyklen wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität wiederholt. Die Ergebnisse zeigten, dass das mediane progressionsfreie Überleben 18,7 Monate für die Kd-Gruppe gegenüber 9,4 Monaten für die Vd-Gruppe betrug (HR 0,53; 95% CI, 0,44-0,65; p
"Proteasom-Inhibitor der zweiten Generation besser vertragen"
Im Jahr 1844 führten Antonio Palumbo von der Universität Turin und seine Kollegen eine Post-hoc-Untergruppenanalyse durch, bei der die ENDEAVOUR-Teilnehmer nach Alter in drei Gruppen eingeteilt wurden: unter 65, 65-74 und 75 Jahre und älter.
Die Ergebnisse zeigen, dass die HR für das mediane progressionsfreie Überleben für Kd vs Vd 0,58 für Patienten unter 65 Jahren, 0,53 für Patienten im Alter von 65-74 Jahren und 0,38 für Patienten im Alter von 75 Jahren und älter war.
Bei Patienten, die Kd erhielten, betrug die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen oder besser plus sehr gutes partielles Ansprechen oder besser) für die unter 65-Jährigen 74%, für die 65- bis 74-Jährigen 77% und für die Altersgruppe 84% über 75 Jahre.
Raten der Grad 2> periphere Neuropathie waren in der Kd-Arm in allen Altersgruppen niedriger als der Vd-Arm. Während die Raten anderer unerwünschter Ereignisse (Grad> 3) einschließlich Bluthochdruck, Dyspnoe und Herzinsuffizienz im Kd-Arm höher waren.
"Die Botschaft von zu Hause ist, dass wir einen Proteasominhibitor der zweiten Generation haben, der bei älteren Patienten stärker und besser verträglich ist als Bortezomib", sagte Palumbo und fügte hinzu, dass die perfekte Dosis für diese Population noch zu definieren ist. "Ich bin 100% sicher von den 36 / m2 Dosis und 70% sicher für die 56 mg / m2 Dosis ", sagte er.
Patientenüberlebensverbesserung mit Carfilzomib
In Abstract 30 untersuchten Dimopoulos und Kollegen den zytogenetischen Risikostatus von Patienten in der ENDEAVOR-Studie mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung. Die Hochrisikogruppe wurde definiert als solche mit genetischen Subtypen t [4; 14) oder t (14; 16) in mehr als 10% der gescreenten Plasmazellen oder Deletion 17p in mehr als 20% der gescreenten Plasmazellen, basierend auf zentral Überprüfung von Knochenmarkproben bei Studieneingang.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Vorteile von Carfilzomib bei Hochrisikopatienten weiterbestanden, mit einem medianen progressionsfreien Überleben bei 8,8 Monaten für Kd gegenüber 6 Monaten für Vd (HR 0,646, 95% CI: 0,453-0,921). Die Gesamtansprechraten in Hochrisikogruppen betrugen 72,2% für Carfilzomib und 58,4% für Bortezomib.
Dimopoulos sagt:
"Wie erwartet, war das mediane progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik geringer im Vergleich zur Gesamtpopulation. Die mit Carfilzomib behandelten Patienten hatten jedoch eine klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Bortezomib mit Zytogenetik mit hohem oder Stand-Risiko . "
"Carfilzomib sollte berücksichtigt werden"
In Abstract 729 führten Philippe Moreau von der Universität von Nantes, Frankreich, und Kollegen eine Post-hoc-Subgruppenanalyse durch, bei der ENDEAVOUR-Studienteilnehmer in zwei Gruppen eingeteilt wurden, je nach Anzahl der Vorbehandlungen mit einer oder mehr als zwei Linien.
Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten, die eine Vorbehandlungslinie erhielten, die Krankheitsprogression oder der Tod bei 30,2% (70), die Kd erhielten, gegenüber 47% (109), die Vd erhielten, auftraten. Darüber hinaus betrug das mediane progressionsfreie Überleben 22,2 Monate für diejenigen, die Kd erhielten im Vergleich zu 10,1 Monaten für diejenigen, die Vd erhielten (HR = 0,45; 95% CI, 0,33-0,61).
Bei Patienten, die mehr als zwei vorherige Therapielinien erhielten, traten bei 43,5% (101), die Kd erhielten, gegenüber 57,5% (134), die Vd erhielten, Krankheitsprogression und Tod auf. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit für Patienten mit mehr als zwei vorherigen Linien betrug 14,9 Monate bzw. 8,4 Monate (HR = 0,60; 95% CI, 0,47-0,78).
"Carfilzomib hatte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil bei rezidiviertem multiplem Myelom, unabhängig von der vorherigen Behandlung. Carfilzomib sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unter Lenalidomid-Behandlung Fortschritte gemacht haben", schloss Moreau.
Amgen kündigte die Einreichung einer Änderung des Zulassungsantrags bei der EMA an, um die Indikation für Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom auf diejenigen zu erweitern, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. Die FDA wird voraussichtlich bis zum 22. Januar 2016 eine Entscheidung treffen.
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