Biologische Uhr-Chemikalie bietet Diabetes-Behandlung Hoffnung an

Aufgrund der aktuellen Fettleibigkeit Epidemie, Stoffwechselstörungen, wie Typ-2-Diabetes haben sich zu einem wichtigen Anliegen der öffentlichen Gesundheit in den USA ein Papier veröffentlicht am 13. Juli in einem Online-Vorabausgabe von Wissenschaft zeigt, dass Biologen der kalifornischen Universität San Diego eine Chemikalie namens KL001 entdeckt haben, die ein einzigartiges und neuartiges Ziel für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie Typ-2-Diabetes, darstellt.
Die Entdeckung kam überraschend, da die von den Biologen isolierte Chemikalie nicht direkt an der Regulierung der Glukoseproduktion in der Leber beteiligt ist. Stattdessen beeinflusst es die Aktivität eines Schlüsselproteins, das den internen Mechanismus unserer biologischen Uhr steuert (zirkadianer Rhythmus, d. H. Tägliche Tag- und Nachtaktivitäten).
Die Vorstellung, dass Diabetes und Adipositas mit dem zirkadianen Rhythmus in Verbindung gebracht werden könnten, ist nicht neu. Es wurde gezeigt, dass Labormäuse mit veränderten biologischen Uhren oft übergewichtig werden und Diabetes entwickeln. Ein Team um Steve Kay, Dekan der Abteilung für Biowissenschaften an der UC San Diego, entdeckte vor zwei Jahren die erste biochemische Verbindung zwischen der biologischen Uhr und Diabetes, als er das Cryptochrom entdeckte, ein Schlüsselprotein, das die biologischen Uhren von Säugetieren steuert Insekten und Pflanzen steuert auch die Glukoseproduktion in der Leber und dass die Gesundheit von diabetischen Mäusen verbessert werden könnte, indem die Spiegel dieses Proteins verändert werden.
Kay und sein Team entdeckten nun ein kleines Molekül, das leicht zu einem Medikament entwickelt werden kann, das die komplexen Zeitmessmechanismen von Cryptochrom so reguliert, dass es in der Lage ist, die Glukoseproduktion in der Leber zu unterdrücken. Menschen und andere Säugetiere haben biochemische Mechanismen entwickelt, die das Gehirn mit einer kontinuierlichen Versorgung mit Glukose versorgen, wenn keine Nahrung konsumiert wird, während der Nacht oder während anderer Zeiten der Inaktivität.
Kay erklärt: "Am Ende der Nacht signalisieren unsere Hormone, dass wir in einem Zustand des Fastens sind. Und während des Tages, wenn wir aktiv sind, schaltet unsere biologische Uhr die Fastensignale ab, die unserer Leber sagen, mehr Glukose zu produzieren weil wir dann essen. "
Diabetes ist eine Stoffwechselstörung, die durch eine Ansammlung von Glukose im Blut verursacht wird. Die Krankheit kann zu Nierenversagen, Blindheit, Herzerkrankungen und Schlaganfall führen. Es gibt zwei Formen von Diabetes, Typ-1-Diabetes, bei denen der Blutzuckerspiegel aufgrund der Zerstörung von insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse erhöht ist, und Typ-2-Diabetes, auf den fast 90% aller Diabetesfälle mit Blutzucker entfallen Die Spiegel sind aufgrund einer allmählichen Insulinresistenz aufgrund von Fettleibigkeit oder anderen Problemen erhöht.
Im Jahr 2010 entdeckten Kay und sein Team, dass Cryptochrom einen entscheidenden Einfluss auf die Steuerung der internen Timingprozesse des Körpers hat, wie das Timing der Esszyklusmuster während des Tages und das Timing des Fastens während der Nacht, um eine kontinuierliche Versorgung mit Glukose im Blutkreislauf aufrechtzuerhalten . Andere neuere Studien haben herausgefunden, dass Cryptochrom auch den durch Asthmamedikamente verursachten hohen Blutzucker senken kann, indem die Zeit, zu der das Medikament eingenommen wird, angepasst wird. Kay kommentierte: "Wir fanden heraus, dass wir die Produktion von Glukose in der Leber hemmen könnten, wenn wir die Cryptochrom-Spiegel genetisch in der Leber erhöhen würden."

In ihrer neuesten Studie entdeckten Kay und sein Team ein viel kleineres Molekül namens "KL001" nach der ersten vom Kay Lab identifizierten Verbindung, die auch diese Aktivität kontrollieren kann. KL001 ist in der Lage, die biologische Uhr zu verlangsamen, indem es das Cryptochrom-Protein stabilisiert, was im Grunde verhindert, dass Crypotochrom zu Proteasomen, dem zellulären Abfallbehälter, geschickt wird. Die Entdeckung von KL001 war eine völlige Überraschung während einer parallelen Suche nach Molekülen, die die biologische Uhr verlängern.
Tsuyoshi Hirota, ein Postdoktorand in Kay's Labor, entdeckte vor 2 Jahren eine Verbindung namens 'Longdaysin', die den bisher größten Einfluss auf die biologische Uhr hatte, indem sie den täglichen zirkadianen Rhythmus menschlicher Zellen um mehr als 10 Stunden verlängerte. Hirota führt derzeit seine Forschung fort, um mehr Chemikalien zu finden, die die biologische Uhr verlängern oder verlangsamen, um mehr Einblick in die komplizierte chemische und genetische Funktionsweise des zirkadianen Rhythmus zu geben. Hirota und seine Kay-Laborkollegen entdeckten KL001, indem sie Tausende von Verbindungen aus einer chemischen Bibliothek mit menschlichen Zellen in einzelnen Mikrotitervertiefungen durchsuchten, die Luciferase-Gen von Glühwürmchen an die biologische Uhrmaschine angehängt hatten, die jedes Mal eine Leuchtuhr abgab wurde aktiviert. Neben der Entdeckung von KL001 haben die Biologen während dieses Prozesses auch eine Reihe anderer Verbindungen entdeckt.
Kay kommentierte:

"Wir haben andere Verbindungen gefunden, die die biologische Uhr verlangsamen. Aber im Gegensatz zu langen Tagen, hemmten diese Verbindungen nicht die Proteinkinasen, die lange hemmen, also wussten wir, dass diese Verbindung anders funktionieren muss. Was wir wissen mussten, war, wie diese Verbindung interagiert Mit? Und wir waren absolut verblüfft, als wir entdeckten, dass das am stärksten an unsere Verbindung gebundene KL001 das Uhr-Protein Cryptochrom war, an dem unser Labor in den letzten 20 Jahren in Pflanzen, Fliegen und Säugetieren gearbeitet hat. "

Das Team arbeitete mit Biochemikern in Peter Schultz 'Laboratorium am Scripps Research Institute zusammen, um die Verbindung zu charakterisieren und einen besseren chemischen Einblick in ihre Wirkung auf Cryptochrom zu erhalten, um die biologische Uhr zu verlängern.
Kay erklärte: "Diese biochemischen Studien haben uns gezeigt, dass KL001 verhindert, dass Cryptochrom durch das Proteasom-System abgebaut wird, was eine weitere große Überraschung war. Es stört im Wesentlichen das Signal, Cryptochrom an die Mülltonne zu senden."
Das Team arbeitete auch mit Frank Doyle und seinem UC Santa Barbara Team zusammen, um den Mechanismus, mit dem KL001 bei der Regulierung der biologischen Uhr mit Cryptochrom arbeitet, besser zu verstehen. Kay kommentierte: "Sie konstruierten ein schönes mathematisches Modell der Cryptochrome-Funktion in der Uhr. Dieses Modell war wesentlich, um uns die Wirkung des Komplexes zu erklären, da die biologische Uhr sehr kompliziert ist. Es ist, als würde man den Rücken einer Rolex öffnen und die Hunderte von winzigen kleinen Zähnen, die fest integriert sind. "
Mithilfe dieses mathematischen Modells konnten die Forscher vorhersagen, dass die Zugabe von KL001 zu Mausleberzellen Kryptochrom stabilisieren sollte und dass der höhere Cryptochromspiegel die Produktion von Leberenzymen blockieren würde, die den Gluconeogeneseprozess, d. H. Die Glukoseproduktion während des Fastens, stimulieren. Ihre Vorhersagen wurden durch Experimente in Zusammenarbeit mit David Brenners Labor bestätigt. Brenner ist Dekan der UC San Diego School of Medicine und Vizekanzler für Gesundheitswissenschaften.
Kay sagt:

"In Mausleberzellen haben wir gezeigt, dass KL001 die Genexpression für die Glukoneogenese hemmt, die durch das Glukagon induziert wird, das die Glukoseproduktion in der Leber fördert. Es ist ein Hormon, das wir alle in Abhängigkeit vom Fasten produzieren Weise hemmt die Gluconeogenese der Leber, die tatsächliche Produktion von Glucose durch diese Leberzellen. "

Kay schließt mit den Worten, dass ihr nächster Schritt versuchen wird, die Funktionsweise von KL001 und ähnlichen Molekülen zu verstehen, die die Cryptochromfunktion in lebenden Systemen wie Labormäusen beeinflussen. Sie wollen auch untersuchen, wie Verbindungen wie diese neben der Leber andere Prozesse beeinflussen, die die biologische Uhr mit Stoffwechselerkrankungen verknüpfen können. Er fügt hinzu: "Wie bei jeder überraschenden Entdeckung öffnet dies die Tür zu mehr Möglichkeiten für neuartige Therapeutika als wir uns derzeit vorstellen können."
Geschrieben von Petra Rattue