Krebs-Droge "Holiday" Mai verlängern das Überleben der Patienten

Neue Forschungen an Mäusen zeigen, dass arzneimittelresistente Melanomtumoren schrumpfen, wenn die Behandlung unterbrochen wird, oder einen "Urlaub" erhalten, was darauf hindeutet, dass eine Änderung des Dosismusters der Krebsmedikamentbehandlung auf einfache Art und Weise das Überleben bei Patienten mit spätem Überleben verlängern könnte -Stadien-Krankheit. Jedoch können nur menschliche Versuche überprüfen, ob dies der Fall ist.
Die Forscher von den Novartis Instituten für Biomedizinische Forschung (NIBR) und der Universität von Kalifornien - San Francisco (UCSF), beide in den USA, zusammen mit einem Team vom Universitätsspital Zürich in der Schweiz, berichten ihre Studie am 9. Januar Online-Ausgabe von Natur.
Co-Lead-Forscher Martin McMahon, ein Krebsbiologe an der UCSF, und seine Kollegen fanden heraus, dass ein Mechanismus, mit dem Melanom-Krebszellen gegen das Krebsmedikament Vemurafenib (Markenname Zelboraf) resistent werden, auch dazu führt, dass sie süchtig danach werden.
Die Konsequenz dieser simultanen Resistenz gegen Vemurafenib ist, dass die Krebszellen dann die Verbindung nutzen, um das Wachstum von tödlichen, schnell wachsenden, arzneimittelresistenten Tumoren zu fördern.
Nachdem sie diese Entdeckung gemacht hatten, experimentierte das Team mit wechselnden Dosierungsmustern, um zu sehen, welche Auswirkungen dies auf Mäuse mit Melanom-Tumoren haben könnte.
Sie fanden ein "On-Off" -Dosierungsmuster der Behandlung erweitert das Leben der Mäuse, wie McMahon, Efim Guzik Distinguished Professor für Krebsbiologie in der UCSF Helen Diller Familie Comprehensive Cancer Center, in einer Erklärung erklärt:
"Bemerkenswerterweise verlängerte die intermittierende Verabreichung von Vemurafenib das Leben von Mäusen mit arzneimittelresistenten Melanomtumoren."
Die Forscher schlagen vor, dass ein ähnlicher Ansatz die Wirksamkeit des Medikaments bei menschlichen Patienten verbessern und dadurch ihr Überleben verlängern könnte. Die einzige Möglichkeit zu zeigen, ob dies der Fall ist, besteht darin, die Methode in klinischen Studien zu testen.

Melanom-Resistenz gegenüber einer Behandlung mit Vemurafenib

Melanom ist die tödlichste Form von Hautkrebs. Zahlen aus dem National Cancer Institute zeigen, dass im Jahr 2012 mehr als 76.000 Amerikaner mit der Krankheit diagnostiziert wurden und über 9.000 davon starben.
Wie bei allen Krebsarten beginnt es, wenn Zellen Mutationen in ihren Genen akkumulieren, die sie schließlich abnormal wachsen lassen und dann zu anderen Stellen im Körper wandern. Eine häufige Mutation im Melanom, die die Hälfte aller Menschen mit der Krankheit betrifft, ist im BRAF-Gen.
Vemurafenib wurde entwickelt, um Patienten mit Melanomen im Spätstadium mit Mutationen in BRAF zu behandeln. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat sie 2011 genehmigt, nachdem sie Studienergebnisse überprüft hatte, die die Überlebensdauer deutlich verlängerten.
Leider, obwohl Vemurafenib die Tumore zuerst schrumpfen lässt, erfahren die meisten Patienten, die das Medikament erhalten, eine Rückkehr einer tödlichen, arzneimittelresistenten Form des Hautkrebses.
"Vemurafenib hat die Behandlung einer bestimmten Untergruppe von Melanomen, die mutiertes BRAF exprimieren, revolutioniert, aber seine langfristige Wirksamkeit wird durch die Entwicklung von Arzneimittelresistenz verringert", sagt McMahon.
Experimente an Mäusen, denen Melanomtumoren implantiert wurden, zeigen eine ähnliche Reaktion auf das Medikament: Zuerst schrumpfen die Tumore, aber schließlich tauchen sie wieder in einer tödlicheren, resistenteren Form auf.

Den zugrunde liegenden Mechanismus der Drogenresistenz im Visier haben

McMahon und Kollegen arbeiteten mit diesen gleichen Mausmodellen, um zu sehen, ob sie den zugrunde liegenden Mechanismus der Arzneimittelresistenz in den Melanomtumoren ausfindig machen konnten.
Sie fanden heraus, dass, wenn Melanomzellen auf Vemurafenib treffen, sie mehr BRAF-Protein produzieren. Die Wirkung des Medikaments, das auf BRAF zielt, besteht also darin, mehr Protein zu produzieren. So entwickelt sich der Widerstand.
Es war genau diese Entdeckung, die das Team dazu brachte sich zu fragen, was passieren könnte, wenn sie die Dosierung von Vemurafenib unterbrechen würden. Was wäre, wenn die Melanomzellen nicht nur resistent gegen das Medikament werden, sondern auch "süchtig" werden?

Sie postulierten, dass das Entfernen der Droge daher die Tumore schrumpfen lassen würde. Und genau das haben sie gesehen.
Als sie aufhörten, die Droge den Mäusen mit wiederkehrenden, resistenten Tumoren zu verabreichen, schrumpften die Tumore wieder, wie vor dem Einsetzen der Resistenzen.
Mäuse, die die Droge ohne Unterbrechung erhielten, starben innerhalb von 100 Tagen oder so. Mäuse, die mit dem gleichen Medikament behandelt wurden, aber mit regelmäßigen Unterbrechungen in der Dosis, sogenannten "Drug Holidays", lebten alle länger als 100 Tage.
McMahon stellt fest: "Indem wir die Mechanismen der Arzneimittelresistenz zu verstehen versuchen, haben wir auch einen Weg gefunden, die Haltbarkeit der Arzneimittelreaktion durch intermittierende Dosierung zu verbessern."
In einer weiteren bahnbrechenden Studie, die kürzlich veröffentlicht wurde, entdeckten Forscher in Japan, dass es möglich ist, krebsspezifische Zellen des Immunsystems aus induzierten pluripotenten Stammzellen herzustellen und sie zur Behandlung einer Art von Hautkrebs zu verwenden.
Geschrieben von Catharine Paddock