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"Cell-squeezing" erweitert die Möglichkeiten für Immuntherapie-Impfstoffe
Mithilfe der Mikrofluidik-Technologie haben Wissenschaftler eine Möglichkeit entwickelt, B-Zellen des Immunsystems zusammenzudrücken, so dass ihre Membranen temporäre Löcher entwickeln, die die Insertion von Antigenen ermöglichen, die spezifische Immunantworten programmieren.
Wenn sich Zellen durch die sich verengenden Kanäle quetschen, öffnen sich kleine temporäre Löcher in ihren Membranen, die Zielantigenen den Eintritt ermöglichen, bevor sie sich wieder schließen.
Bildnachweis: SQZ Biotech
Die Technik verspricht, neue Wege zu eröffnen, um den Traum von einer Immuntherapie zu verwirklichen - das Immunsystem des Patienten zur Bekämpfung von Krankheiten zu nutzen. Bis jetzt hat sich die Idee als schwierig erwiesen, von Labor zu Klinik zu übersetzen.
Die Forscher - vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, MA - beschreiben ihre Arbeit in einem in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel Wissenschaftliche Berichte.
Dort erklären sie, wie ihr Ansatz B-Zellen verwendet, um "antigenpräsentierende Zellimpfstoffe" herzustellen, die das Immunsystem eines Patienten trainieren können, um Krankheiten zu bekämpfen.
Ein Antigen - kurz für einen Antikörpergenerator - ist ein Material, das einen Angriff des Immunsystems auslöst. Dazu gehört beispielsweise ein Protein aus einem krankheitserregenden Bakterium oder ein Stück eines Viruspartikels.
Frühere Zellimpfstoffstudien tendierten dazu, sich auf dendritische Zellen als Antigenpräsentierende zu konzentrieren. Dendritische Zellen sind vielseitige Erkundungszellen, die Antigene untersuchen und verarbeiten und die Ergebnisse auf ihren Zelloberflächen anzeigen.
Sie reisen zu Lymphknoten und der Milz, wo sie sich mit Killer-T-Zellen treffen, die dann die präsentierten Antigene benutzen, um ihnen zu helfen, die eindringenden Krankheitserreger oder Krebszellen zu zielen und zu zerstören.
Aber das MIT-Team sagt, dass die Verwendung von dendritischen Zellen für zellbasierte Impfstoffe Nachteile hat. Sie haben eine kurze Lebensdauer, sie teilen sich nicht, sobald sie aktiviert sind, und sie sind relativ spärlich im Blutkreislauf.
Die Forscher waren von der Idee der Verwendung von B-Zellen angezogen, weil sie sich vermehren können, wenn sie aktiviert werden, und sie sind im Blutkreislauf reichlich vorhanden. Sie sind jedoch insofern begrenzt, als sie im Gegensatz zu dendritischen Zellen nicht ständig Antigene abtasten - sie sind genetisch darauf programmiert, nur Antigene zu verarbeiten, die mit dem Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche übereinstimmen.
Wie B-Zellen so vielseitig wie dendritische Zellen werden können
Leitender Autor Gregory Szeto, ein Postdoc am MIT-Koch-Institut für Integrative Krebsforschung, erklärt die Herausforderung, der sie in ihrer Studie gegenüberstanden:
"Wir wollten eine wichtige Barriere bei der Verwendung von B-Zellen als antigenpräsentierende Zellpopulation beseitigen, indem sie Dendritische Zellen ergänzen oder ersetzen."
Die Lösung, die sie in ihrer Arbeit beschreiben, ist eine mechanische. Mit einem mikrofluidischen Gerät fanden sie heraus, dass sie die B-Zellen quetschen konnten, so dass sie sich vorübergehend verzerrten und ihre Membranen gerade so lange öffneten, dass sie Zielantigene in die Zellen einbringen konnten.
Das Gerät besteht aus winzigen parallelen Kanälen, die auf einem Mikrochip geätzt sind. Die Kanäle werden zunehmend schmaler und sind so konstruiert, dass sie Partikel in der Größe einer Zelle zusammendrücken.
Unter Verwendung eines positiven Drucksystems passierten die Forscher eine Suspension von B-Zellen und Zielantigen durch die Kanäle. Während sich eine Zelle durch den engen Teil des Kanals quetscht, öffnen sich kleine, temporäre Löcher in ihrer Membran, wodurch das Zielantigen in die Zelle diffundieren kann.
Das Antigen dringt nicht tief in die B-Zelle ein, sondern bleibt im Zytosol - innerhalb der Zellmembran - gefangen, was die gleiche Wirkung hat wie die Präsentation des Zielantigens.
Mit dem Zielantigen werden die B-Zellen somit zu Zellimpfstoffen, die ausgestattet sind, um die erforderliche Antwort von den Killer-T-Zellen zu initiieren.
Proof of Concept in Mäusen getestet
Die Forscher fanden heraus, dass die gequetschten und geladenen B-Zellen in der Lage waren, T-Zellen zu stimulieren, wie dies bei bestehenden Verfahren der Fall ist, die antikörperbeschichtete Kügelchen verwenden.
Sie führten dann die gequetschten B-Zellen und Antigen-spezifischen T-Zellen in Mäuse ein und zeigten, dass die Antigen-beladenen B-Zellen T-Zellen in der Milz und den Lymphknoten erweitern konnten. Dies beweist das Konzept der Verwendung von B-Zellen als Zellimpfstoffsystem, sagen die Forscher.
Das Team stellt außerdem fest, dass dies die erste Methode ist, die die Antigenzuführung von der B-Zellaktivierung effektiv entkoppelt und dadurch eine bessere Kontrolle über das Impfstoffdesign ermöglicht.
Gail Bishop, ein Professor der Mikrobiologie an der Universität von Iowa Carver School of Medicine, war nicht an der Studie beteiligt. Sie sagt, es sei ein "kreativer neuer Ansatz mit erheblichem Potenzial bei der Entwicklung Antigen-präsentierender Zellimpfstoffe" und ergänzt:
"Dieser neue technische Ansatz ermöglicht die effektive Beladung von B-Zellen mit praktisch jedem Antigen und hat den zusätzlichen Vorteil, dass die Antigene auf den CD8-T-Zell-Präsentationspfad gerichtet werden, wodurch die Aktivierung der Killer-T-Zellen in vielen klinischen Anwendungen erleichtert wird."
Das Team plant nun, die Methode zu verfeinern, um die Verteilung und Funktion der Immunzellen im Körper zu optimieren. Sie sehen auch technologische Verbesserungen vor, die zu einem am Krankenbett oder im Feld einsetzbaren Gerät führen werden, mit dem Potenzial, kostengünstigere und effektivere zellbasierte Therapien für Patienten anzubieten.
Einige der Autoren erklärten ein finanzielles Interesse an SQZ Biotechnologies, dem Unternehmen, das die mikrofluidische Technologie entwickelte, die sie in der Studie verwendeten.
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