Hirntumoren im Kindesalter mit neu entdeckten Mutationen verbunden

Eine aktuelle Studie in der Online-Ausgabe der wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht Naturgenetik von seltenen, letalen Tumoren des Hirnstamms im Kindesalter hat gezeigt, dass fast 80% der Tumore Genmutationen enthalten, die bisher nicht mit Krebs in Verbindung gebracht wurden. Nach frühen Anzeichen deuten Genveränderungen auch auf andere aggressive pädiatrische Hirntumoren hin. Die Ergebnisse liefern einen wichtigen Einblick in einen schlecht verstandenen Tumor, der bei Patienten innerhalb von zwei Jahren eine Mortalitätsrate von über 90% aufweist.
Fast ausschließlich bei Kindern vorkommend, ist der Tumor diffuses intrinsisches pontinen Gliom (DIPG), ein extrem invasiver Tumor, der im Hirnstamm an der Schädelbasis auftritt und solche lebenswichtigen Funktionen wie Atmung und Herzfrequenz steuert, für 10 bis 15% verantwortlich pädiatrische Tumoren des Gehirns und des zentralen Nervensystems. Es wird durch nicht-invasive Bildgebung genau diagnostiziert und kann nicht chirurgisch geheilt werden, was bedeutet, dass das Wissen bisher begrenzt ist, da es in den USA nur selten biopsiert wird.
Studienautor Suzanne Baker, Ph.D., Co-Leiterin des St. Jude Neurobiologie und Hirntumor Programms und Mitglied der St. Jude Abteilung für Entwicklungsneurobiologie, kommentierte:

"Wir sind zuversichtlich, dass die Identifizierung dieser Mutationen uns zu neuen selektiven therapeutischen Zielen führen wird, die besonders wichtig sind, da dieser Tumor nicht chirurgisch behandelt werden kann und noch immer keine wirksamen Therapien zur Verfügung stehen."

Krebs wird durch eine Störung der normalen Genaktivität verursacht, die ein unbeschränktes Wachstum und die Ausbreitung unkontrollierter Zellen ermöglicht, die die Krankheit so tödlich machen.
Die Studienergebnisse zeigten, dass 78% der DIPG-Tumore Veränderungen in einem von zwei Genen zeigten, die beide zur Histon-H3-Familie von Proteinen gehören, die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen enthalten, die eine vergleichbare Rolle bei der Verpackung von DNA in Zellen spielen. Um in den Kern zu passen, muss die DNA um Histone gewickelt werden, um sie ausreichend kompakt zu machen, und je nachdem, wie die Histone die DNA verpacken, werden die Gene entweder ein- oder ausgeschaltet.
Gleiches gilt für die Reparatur von DNA-Mutationen und für die Aufrechterhaltung ihrer Stabilität. Eine Störung eines dieser Prozesse trägt möglicherweise zur Entwicklung von Krebs bei. Laut den Forschern scheinen die Mutationen bei aggressiven Hirntumoren im Kindesalter einzigartig zu sein.
Richard K. Wilson, Ph.D., Direktor des Genome Institute an der Washington University School of Medicine in St. Louis und einer der entsprechenden Autoren der Studie erklärt:

"Es ist erstaunlich zu sehen, dass dieser spezielle Tumortyp von einer molekularen" rauchenden Waffe "zu unterscheiden scheint und dass diese Mutationen einzigartig für schnell wachsende Kinderkrebsfälle im Gehirn sind. Dies ist genau die Art von Ergebnis, die man zu finden hofft das Genom von Krebspatienten untersuchen. "

Die Ergebnisse des Pediatric Cancer Genome Project (PCGP) am St. Jude Kinderforschungskrankenhaus der Washington University sind die neuesten Ergebnisse eines ehrgeizigen dreijährigen Projekts zur Sequenzierung kompletter Normal- und Krebsgenome von 600 Kindern, die am meisten davon haben schlecht verstandene und aggressive pädiatrische Krebserkrankungen
Das menschliche Genom enthält den gesamten Satz von Anweisungen, die erforderlich sind, um menschliches Leben zu konstruieren und zu erhalten. Das Ziel des PCGP ist es, Variationen zu erkennen, die die Entwicklung, Ausbreitung und tödliche Wirkung von Krebs auf der Suche nach neuen diagnostischen Instrumenten und Methoden zur Behandlung und Vorbeugung der Krankheit erklären.
In ihrer Studie sequenzierten die Forscher das komplette Normal- und Krebsgenom von sieben Patienten mit DIPG. Baker sagte:

"Die Mutationen wurden in den Krebsgenomen dieser sieben Patienten so häufig gefunden, dass wir sofort nach den gleichen Veränderungen in einer größeren Gruppe von DIPGs suchten."

Nach der Sequenzierung aller 16 verwandter Gene, die eng verwandte Varianten von Histon-H3-Proteinen in zusätzlichen 43 DIPGs bilden, entdeckten sie, dass viele der Tumoren die gleichen Fehler in nur zwei dieser Gene enthielten.
Sie fanden heraus, dass 60% der 50 DIPG - Tumoren, die in dieser Studie eingeschlossen waren, eine einzige Veränderung im Aufbau des H3F3A - Gens enthielten und beobachteten, dass die Punktmutation bei der Translation des mutierten Gens in ein Protein dazu führte, dass Lysin durch Methionin ersetzt wurde die 27. Aminosäure in dieser Variante des Histon-H3-Proteins. Die Forscher entdeckten, dass 18% der DIPG-Patienten auch den gleichen Fehler in einem anderen Gen, in HIST1H3B, hatten.
Die Forscher untersuchen nun, welche Rolle die Mutationen in H3F3A und HIST1H3B in Bezug auf die Zellfunktion und den Beitrag zu Krebs spielen. Einige Hinweise werden durch frühere Forschungen bereitgestellt, erklärte Baker und erklärte, dass das mutierte Lysin normalerweise von Enzymen angegriffen wird, die andere Moleküle an Histon H3 binden, was die Art und Weise beeinflusst, in der es mit anderen Proteinen interagiert, die die Genexpression regulieren.
Obwohl bei anderen Krebsarten auch Mutationen in den Enzymen entdeckt wurden, die auf Histon H3 zielen, ist dies der erste Bericht, der eine spezifische Veränderung von Histonen bei Krebs zeigt. Bei anderen aggressiven Hirntumoren im Kindesalter, wie dem Glioblastom, das sich außerhalb des Hirnstamms entwickelt.
H3F3A und HIST1H3B wurden ebenfalls mutiert. Die Forscher entdeckten, dass 36% von 36 solchen Tumoren in dieser Studie eine von drei verschiedenen Punktmutationen in den Genen hatten, die eine weitere einzelne Veränderung in der Zusammensetzung von H3F3A beinhalteten, die in DIPGs nicht gefunden wurde.
Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass jeder der anderen 252 untersuchten Tumoren im Kindesalter, einschließlich Hirntumoren mit niedriggradigem Gliom, wie Medulloblastome und Ependymome sowie andere Krebsarten außerhalb des Gehirns und des Nervensystems, keine Mutationen der Histon-H3-Gene aufwiesen. Es gibt keine Berichte über H3-Veränderungen bei anderen Krebsarten, einschließlich des Glioblastoms bei Erwachsenen.
Baker schließt:

"Dies legt nahe, dass diese speziellen Mutationen einen sehr wichtigen selektiven Vorteil, insbesondere im sich entwickelnden Hirnstamm und in geringerem Maße im sich entwickelnden Gehirn, haben, was bei Kindern, aber nicht bei Erwachsenen zu einem furchtbar aggressiven Gehirntumor führt. Diese Entdeckung wäre es nicht gewesen möglich, ohne den unvoreingenommenen Ansatz des Pediatric Cancer Genome Project. Die Mutationen wurden bei keinem anderen Tumor berichtet, so dass wir sie in DIPGs nicht gesucht hätten. Doch die Veränderungen spielen eindeutig eine wichtige Rolle bei der Entstehung dieses speziellen Tumors. "

Geschrieben von Petra Rattue