Chronische Schlafstörungen im Zusammenhang mit Leberkrebs

Die Leberkrebsraten haben sich seit den 1980er Jahren verdreifacht. Forscher zeigen nun, dass anhaltender Schlafentzug bei Mäusen Lebererkrankungen verursacht und schließlich zu Leberkrebs führt
Forscher haben den "sozialen Jetlag" mit einem erhöhten Risiko für Leberkrebs in Verbindung gebracht.

Die Studie wurde von einem Team des Baylor College of Medicine in Texas im Journal veröffentlicht Krebszelle.

"Neuere Studien haben gezeigt, dass mehr als 80 Prozent der Bevölkerung in den Vereinigten Staaten einen Lebensstil annehmen, der zu einer chronischen Störung ihres Schlafplans führt", sagt Loning Fu, leitender Autor der Studie und Associate Professor am Baylor College of Medicine.

"Dies hat auch in anderen entwickelten Ländern ein Epidemie-Niveau erreicht, das mit dem Anstieg des Fettleibigkeits- und Leberkrebs-Risikos einhergeht", fügt sie hinzu.

"Leberkrebs ist weltweit auf dem Vormarsch, und in Studien am Menschen haben wir jetzt gesehen, dass Patienten ohne mittlere Zwischenschritte wie Leberzirrhose von Leberverfettung zu Leberkrebs kommen können", sagt Co-Lead-Autor David Moore, Professor für Molekulare und Molekulare Medizin Zellbiologie.

"Wir wussten, dass wir ein Tiermodell brauchten, um diese Verbindung zu untersuchen, und Studien im Fu-Labor fanden heraus, dass chronisch jetlagige Mäuse Leberkrebs auf sehr ähnliche Weise entwickelten, wie für übergewichtige Menschen beschrieben", fügt er hinzu.

Schlafstörungen und Leberkrebs

Die "Hauptuhr" in unserem Gehirn reguliert die zirkadianen Rhythmen in Geweben und Organen rund um den Körper. Dies ist wichtig für den Schlaf, aber auch für eine normale Stoffwechselfunktion.

Schichtarbeit wurde bereits mit Störungen der normalen zirkadianen Funktion in Verbindung gebracht. Eine Studie von Medizinische Nachrichten heute Anfang dieses Jahres, zum Beispiel, verknüpfte simulierte Schichtarbeitsmuster in Mäusen mit erhöhter Entwicklung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Jetzt haben Forscher Schlafstörungen mit einem erhöhten Risiko für Leberkrebs in Verbindung gebracht.

Die American Cancer Society berichtet, dass jährlich 700.000 Menschen mit Leberkrebs diagnostiziert werden. Männer entwickeln häufiger Leberkrebs als Frauen. In den USA schätzen sie, dass im Jahr 2016 über 18.000 Männer und fast 9.000 Frauen an Leberkrebs sterben werden.

Adipositas ist ein Hauptrisikofaktor für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) - die häufigste Form von Leberkrebs. Überschüssiges Fett in der Leber führt zu einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), die eine hohe Inzidenzrate bei übergewichtigen Personen aufweist. Es wird vorhergesagt, dass NAFLD die Hauptursache für HCC im 21. Jahrhundert wird.

Jet-Lagged Mäuse entwickelten Leberkrebs, HCC

Um den Effekt der chronischen Schlafstörung - oder "Social Jet Lag", wie das Team es beschreibt - zu modellieren, wurden die Mäuse fast zwei Jahre lang den Licht- und Dunkelzyklen ausgesetzt, was zu einer längeren Unterbrechung ihrer normalen Schlafzyklen führte.

Als Ergebnis entwickelten die Mäuse eine Reihe von Zuständen, einschließlich Hauterkrankungen, Neurodegeneration und Krebs. Diese wurden bei Kontrollmäusen nicht beobachtet, die regelmäßige helle und dunkle Zyklen aufwiesen. Alle Mäuse erhielten eine normale Diät.

Sowohl männliche als auch weibliche Mäuse entwickelten im Alter von 78 Wochen ein HCC, obwohl die Raten wie bei Menschen bei Männern viel höher waren. Woche 78 entspricht 67-72 Jahren bei Menschen, bei denen meistens eine spontane Entwicklung von HCC beobachtet wird.

Im Alter von 90 Wochen hatten 96 Prozent der Jet-Lagged Mäuse NAFLD, während fast 9 Prozent HCC etwa im gleichen Alter entwickelt.

Bei den Jet-Lagged-Mäusen war die normale Leberfunktion stark gestört. Die Entwicklung von NAFLD wurde von schweren Entzündungen und Fibrose vor der Entwicklung von HCC begleitet.

Nager-Genexpressionsmuster vergleichbar mit Menschen mit HCC

Als die Forscher die globale Genexpression in der Leber jetlagiger Mäuse untersuchten, fanden sie ein ähnliches Muster wie bei Menschen mit HCC.

Dies zeigt den direkten Effekt, den der chronische Jetlag auf die Genexpression hat, einschließlich der Gene, die an der Regulierung des zirkadianen Rhythmus beteiligt sind (Bmal1, Clock, Per1, Per2 und Nr1d1), trotz fehlender Mutationen in klassischen Krebsgenen.

Cholesterin und Gallensäurewege, die für die normale Leberfunktion essentiell sind, wurden ebenfalls gestört. Der nukleare Rezeptor CAR, der an der Wahrnehmung toxischer Verbindungen beteiligt ist, wurde konstitutiv aktiviert, während FXR, der Gallensäurerezeptor, unterdrückt wurde. Dieses Muster ähnelt dem HCC beim Menschen.

"Unsere Ergebnisse stimmen mit dem überein, was wir bereits über diese Rezeptoren wussten, aber sie zeigen definitiv, dass chronische zirkadiane Störungen allein zu Fehlfunktionen dieser Rezeptoren führen." Fu erklärt. "Daher ist die Aufrechterhaltung der inneren physiologischen Homöostase sehr wichtig für die Unterdrückung von Lebertumoren."

Das Team kommt zu dem Schluss, dass HCC, das durch Störung der normalen Leberfunktion verursacht wird, durch Medikamente behandelt werden könnte, die auf diese Rezeptoren abzielen.

"Dieses Experiment ermöglichte es uns, mehrere Threads, die bereits da waren, zu nehmen und zusammen zu bringen, um zu dieser Schlussfolgerung zu kommen. Wir denken, dass die meisten Menschen überrascht sein würden, dass chronischer Jetlag ausreicht, um Leberkrebs zu verursachen."

David Moore

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