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Könnten neue "Hilfsdrogen" die Antibiotika-Anfälligkeit in Superbugs wiederherstellen?
Mithilfe modernster Genomik-Tools haben Forscher Gene identifiziert, die in zwei globalen Superbugs zur Antibiotikaresistenz beitragen. Sie zeigen, wie eine solche Entdeckung zu "Helferdrogen" mit dem Potenzial führen könnte, die Anfälligkeit resistenter Bakterien für Antibiotika wiederherzustellen.
Die Forschung bietet einen neuen Weg zur Entwicklung von Medikamenten zur Überwindung antibiotikaresistenter Superbakterien, die eine zunehmende Bedrohung für die globale öffentliche Gesundheit darstellen.
Die Forscher - darunter auch einige von der Universität von Kopenhagen in Dänemark und der Veterinärmedizinischen Hochschule der Ross-Universität in St. Kitts, Westindien - berichten in zwei wissenschaftlichen Beiträgen über ihre Ergebnisse. Eine davon wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Berichteund der andere im Tagebuch Antimikrobielle Mittel und Chemotherapie.
Antimikrobielle Resistenzen sind laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine wachsende Bedrohung für die globale öffentliche Gesundheit.
Eine ständig wachsende Zahl von Infektionen, die durch Bakterien, Viren, Parasiten und Pilze verursacht werden, werden resistent gegen die antimikrobiellen Wirkstoffe oder Antibiotika, die zur Vorbeugung und Behandlung dieser Bakterien eingesetzt werden.
Da Antibiotika ihre Wirksamkeit gegen resistente "Superbugs" verlieren, sehen sich Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, und einer Krebs-Chemotherapie mit einem zusätzlichen Risiko konfrontiert, möglicherweise schwere Infektionen zu entwickeln.
Die Kosten für die Versorgung von Patienten, die mit Superbakterien infiziert sind, sind höher als die Kosten für die Versorgung von Patienten mit nicht resistenten Infektionen, da sie mehr Tests erfordern, teurere Medikamente benötigen und längere Krankenhausaufenthalte haben.
Eine internationale Überprüfung ergab, dass die weltweite Zahl der antimikrobiellen Resistenzen bis zum Jahr 2050 10 Millionen Menschen pro Jahr übersteigen wird, wenn wir keine neuen Wege zur Überwindung resistenter Superbakterien finden.
Die Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention (CDC) schätzen, dass Antibiotikaresistenz in den Vereinigten Staaten für mindestens 2.049.442 Krankheiten und 23.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich ist.
Die Forschung konzentriert sich auf zwei Pathogene der "Priorität 1"
Für ihre Untersuchung konzentrierten sich die Forscher auf zwei Superbugs: Ein Artikel beschreibt, wie sie das Bakterium untersucht haben Klebsiella pneumoniaeund das andere Papier beschreibt ihre Arbeit an dem Bakterium Escherichia coli.
Die WHO klassifiziert beide Bakterien als "priority 1 pathogens" in ihrer kürzlich veröffentlichten Liste globaler Erreger, für die wir dringend neue Medikamente benötigen.
K. pneumoniae ist eine gemeinsame Darmbakterien, die zu schweren, lebensbedrohlichen Infektionen führen können. Es ist eine Hauptursache für im Krankenhaus erworbene Infektionen, einschließlich Lungenentzündung und Blutbahninfektionen. Es kann auch Neugeborene und Patienten auf Intensivstationen infizieren.
Stämme von K. pneumoniae die resistent gegen die letzte Behandlung mit Carbapenem-Antibiotika haben jetzt in allen Regionen der Welt verbreitet. In einigen Ländern ist die Behandlung mit Carbapenem-Antibiotika aufgrund von Resistenzen bei etwa 50 Prozent der Patienten, die mit diesem Erreger infiziert sind, nicht mehr wirksam.
E coli ist auch eine häufige Darmbakterien - es ist oft die Ursache für Harnwegsinfektionen (HWI). Es gibt jetzt viele Länder, in denen Fluorchinolon-Antibiotika - Arzneimittel, die häufig zur Behandlung von Harnwegsinfektionen eingesetzt werden - bei mehr als der Hälfte der Patienten gegen resistente Stämme dieses Erregers unwirksam sind.
Identifizieren von Genen, die zur Antibiotikaresistenz beitragen
Forschungsleiter beider Pathogene war Luca Guardabassi, Professor für Veterinär- und Tierwissenschaften an der Universität Kopenhagen und Direktor des One Health Center für Zoonosen und Veterinärmedizin in Ross.
Er und seine Kollegen haben einen neuen Ansatz gewählt, um Gene zu identifizieren, die wichtig sein könnten, um den Superbugs dabei zu helfen, die Behandlung mit Antibiotika zu überleben.
Unter Verwendung der neuesten Genomik-Technologie bewerteten sie das Ausmaß, in dem jedes einzelne Gen in jedem der Bakterien zur Antibiotikaresistenz beitragen könnte.
Sie identifizierten mehrere Gene in multiresistenten (MDR) Stämmen von K. pneumoniae Dies scheint der Schlüssel zu seiner Fähigkeit zu sein, in Gegenwart von Colistin zu überleben - einem Antibiotikum der letzten Verteidigungslinie, das zur Behandlung von arzneimittelresistenten Infektionen des Erregers eingesetzt wird.
Um zu zeigen, dass ihre Entdeckung zu neuen Wirkstoffen führen könnte ("Nachweis des Prinzips"), zeigte das Team, dass die Deaktivierung eines der Gene, dedA genannt, die Empfindlichkeit der MDR vollständig wiederherstellte K. pneumoniae zu Colistin.
Das Team führte auch ähnliche Proof-of-Principle-Tests durch, die zeigten, dass einige der Resistenzgene, die sie in MDR-Stämmen identifiziert hatten, ausgeschaltet wurden E coli ihre Anfälligkeit für Beta-Lactame - eine Klasse von Breitspektrum-Antibiotika, die Penicillin und Carbapeneme enthält - wieder hergestellt.
Neue "Helferdrogen" funktionieren anders
Die Autoren stellen fest, dass ihre Entdeckung den Weg zu einer neuen Art von antibiotischem "Helferdroge" ebnet, die anders funktioniert als Beta-Lactamase-Inhibitoren - die einzige Art von Helferdroge, die bereits klinisch eingesetzt wird. Helferdrogen sind Verbindungen, die, wenn sie zusammen mit einem anderen Medikament verabreicht werden - in diesem Fall Antibiotika - ihre Wirksamkeit erhöhen.
Beta-Lactamase-Inhibitoren kehren die Antibiotikaresistenz um, indem sie das Enzym in Bakterien blockieren, die Beta-Lactam-Antibiotika abbauen. Die neuen Genziele, die Prof. Guardabassi und seine Kollegen identifizierten, sind jedoch nicht direkt am Mechanismus der Antibiotikaresistenz beteiligt.
Die Zielgene sind in allen Bakterien vorhanden und können daher verwendet werden, um Antibiotika in allen Infektionsfällen - ob durch resistente oder anfällige Stämme verursacht - wirksamer zu machen.
Prof. Guardabassi sagt: "Dies ist ein wünschenswertes Merkmal für ein Helferarzneimittel, da es das Risiko eines Behandlungsversagens aufgrund anderer Faktoren als der Antibiotikaresistenz (z.B.Biofilme, Immunsuppression, etc.), ermöglichen eine Dosisreduktion für toxische Antibiotika wie Colistin und möglicherweise sogar die Selektion resistenter Mutanten. "
Die Forscher untersuchen bereits, wie die Selektion resistenter Mutanten verhindert werden kann. Sie testen eine Kombination von Colistin mit einem Antimykotikum, von dem bekannt ist, dass es die Resistenzgene zerstört, die sie in MDR identifiziert haben K. pneumoniae.
"Unsere Entdeckung zeigt, dass resistente Superbugs nicht unbesiegbar sind. Sie haben eine Achillesferse und jetzt wissen wir, wie wir sie besiegen können."
Prof. Luca Guardabassi
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