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Anpassen von Viren zur Bekämpfung ausgewählter Bakterien

Die Idee, Viren einzusetzen, um krankheitserregende Bakterien abzutöten, ist nicht neu. Eine Feinabstimmung für den Angriff auf bestimmte Bakterien ist jedoch zeitaufwendig und teuer. Jetzt haben Biotechniker ein System entwickelt, das es viel einfacher macht, das Genom von Bakterien fressenden Viren zu optimieren, um spezifische Krankheitserreger zu bekämpfen.
Das neue System passt Phagen an (gelb dargestellt), um selektiv bestimmte Bakterien anzugreifen.
Bildnachweis: Christine Daniloff / MIT

Das Herzstück des "Mix-and-Match" -Systems ist ein standardisiertes genetisches Gerüst eines Bakteriophagen - ein Virus, das Bakterien "frisst". Die Idee ist, dass Wissenschaftler, indem sie Gene in und aus dem Gerüst austauschen, in der Lage sein werden, Phagen zu bauen, die auf jede Art von pathogenen Bakterien abzielen.

Das neue System ist die Schaffung eines Teams von Massachusetts Institute of Technology (MIT) und Features in einem Papier in der Zeitschrift veröffentlicht Zellsysteme.

Senior-Autor Timothy Lu, außerordentlicher Professor für Elektrotechnik und Informatik und Bioingenieurwesen, sagt:

"Diese Bakteriophagen sind so konstruiert, dass sie relativ modular sind. Man kann Gene aufnehmen und sie ein- und auslagern und einen funktionellen Phagen mit neuen Eigenschaften erhalten."

Er und seine Kollegen hoffen, dass das System dazu beitragen wird, Phagen herzustellen, die Bakterien abtöten, für die es keine wirksamen Antibiotika gibt.

Sie sehen es auch in anderen Bereichen nützlich - zum Beispiel um gemischte Populationen von Bakterien, wie sie im Darm vorkommen, zu "bearbeiten". Der menschliche Verdauungstrakt beherbergt Billionen von Bakterienzellen. Einige der Arten in diesem Darmmikrobiom sind freundlich und helfen bei der Verdauung, andere wiederum verursachen Krankheiten.

Den Bauch mit Antibiotika zu schlagen, um die schlechten Bakterien zu töten, würde auch die freundlichen töten. Es besteht ein Bedarf für ein Werkzeug, das nur die schlechten einführt und selektiv tötet.

"Antibiotika können einen Großteil der guten Darmflora töten", erklärt Prof. Lu. "Unser Ziel ist es, effektive und engmaschige Methoden für die gezielte Bekämpfung von Krankheitserregern zu entwickeln."

Prof. Lu sagt zuerst, dass sie planen, bestimmte Mitglieder der Bakterienkolonien zu entfernen, um zu sehen, welche Rolle sie im Darmmikrobiom spielen. Dann:

"Längerfristig könnte man einen bestimmten Phagen entwickeln, der diesen Virus abtötet, aber nicht die anderen abtötet, aber es werden mehr Informationen über das Mikrobiom benötigt, um solche Therapien effektiv zu entwickeln."

Standardisiertes genetisches Gerüst zur schnelleren Anpassung von Phagen

Viele Bakteriophagen bestehen aus einer Kopfregion, die an einem Schwanz befestigt ist, der an dem Ziel einklinkt. Für ihre Studie begann das Team mit einer Phagenfamilie namens T7. Diese greifen natürlich an Escherichia coli. Durch den Austausch von Genen im Schwanz erzeugten sie Phagen, die auf verschiedene Arten von Bakterien abzielten.

"Sie behalten die Mehrheit der Phagen gleich und alles, was Sie verändern, ist die Schwanzregion, die bestimmt, was das Ziel ist", sagt Prof. Lu.

Bisher sind die einzigen Phagen, die von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigt wurden, die Behandlung von Lebensmitteln. Zum Beispiel können von der FDA zugelassene gereinigte Phagen als antimikrobieller Zusatzstoff in essfertigen Fleisch- und Geflügelprodukten verwendet werden, um gegen sie zu schützen Listerien.

Die Isolierung von natürlich vorkommenden Phagen, die für medizinische Zwecke aus Abwasser und Boden geeignet sind, ist mühsam und zeitaufwendig. Da die verschiedenen Arten unterschiedliche Genomorganisationen und Lebenszyklen aufweisen, stellen sie eine Herausforderung für die Zulassung und den klinischen Einsatz dar.

Durch die Entwicklung eines standardisierten genetischen Gerüsts für ihre Phagen glaubt das MIT-Team, dass es einen stromlinienförmigen Prozess geschaffen hat, bei dem nur wenige Gene ausgetauscht werden müssen, um die Phagen abzustimmen und verschiedene Ziele zu finden.

Die Forscher durchsuchten Datenbanken von Phagengenomen, um Sequenzen zu finden, die für den Schwanz von T7 kodieren, der als gp17 bekannt ist. Sobald sie sie gefunden hatten, entwickelten sie einen neuen Weg, das T7-Genom genetisch zu manipulieren, um den Austausch weniger mühsam zu machen.

Sie fanden heraus, dass das Einfügen des Virusgenoms in eine Hefezelle - wo es wie ein "künstliches Chromosom" neben dem eigenen Genom der Hefe sitzt - es für Gen-Swapping zugänglicher macht, wie Prof. Lu erklärt:

"Sobald wir diese Methode hatten, konnten wir sehr einfach die Gene, die für die Schwänze kodieren, identifizieren und sie in andere Phagen ein- und auslagern. Sie können dieselbe Technik immer wieder verwenden, um diesen Arbeitsablauf zu vereinfachen im Labor."

In der Studie zeigte das MIT-Team, dass sie Phagen entwickeln können, die auf Stämme gramnegativer Bakterien abzielen Yersinia, Klebsiella und E coli.

Es gibt nur wenige neue Antibiotika gegen gramnegative Bakterien, zu denen Mikroben gehören, die viele Erkrankungen der Atemwege, der Harnwege und des Magen-Darm-Trakts verursachen, wie Lungenentzündung, Gastritis, Sepsis und Legionärskrankheit.

"Ein großer Schritt in der Entwicklung von Phagentherapien"

Das neue Mix-and-Match-System überwindet auch eine andere Schwierigkeit bei der Verwendung von Phagen zur Behandlung von Krankheiten. Phagen neigen dazu, eine begrenzte Anzahl von Bakterienstämmen zu infizieren, so dass das Finden der richtigen für bestimmte Krankheiten Zeit braucht und selbst dann nicht existieren kann.

David Bikard, ein Mikrobiologe am Institut Pasteur in Paris, Frankreich, der nicht an der Studie beteiligt war, kommentiert die Arbeit:

"Dies ist ein großer Schritt in der Entwicklung von Phagentherapien mit vorhersagbaren Ergebnissen und eine gute Demonstration dessen, was Ansätze der synthetischen Biologie in naher Zukunft in die Medizin bringen werden."

Das Team plant auch, Phagen für andere Anwendungen wie das Sprühen von Pflanzen oder das Desinfizieren von Lebensmitteln zu entwickeln. Da die Phagen auf einem identischen genetischen Grundgerüst basieren würden, würde dies den Zulassungsprozess erheblich beschleunigen, schließt Prof. Lu.

Die Studie folgt einem anderen MIT-Team, das Medizinische Nachrichten heute Anfang dieses Jahres berichtet.In dieser Studie entwickelten die Forscher Partikel, die Phagemide genannt werden, um in Bakterien einzudringen und sie zu töten, ohne sie zu bersten, so dass sie keine Toxine freisetzen, die unangenehme Nebenwirkungen hervorrufen können.

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