Dapagliflozin Plus Glimepirid senkt den Blutzuckerspiegel über 48 Behandlungswochen

Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie, die am 8. Dezember von Bristol-Myers Squibb Company und AstraZeneca angekündigt wurde, zeigten, dass bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die behandelt wurden, eine Senkung des Blutzuckerspiegels (glykosyliertes Hämoglobin oder HbA1c) nach 24 Wochen beobachtet wurde mit dem Prüfpräparat Dapagliflozin, das zur aktuellen Behandlung mit Glimepirid (Sulfonylharnstoff) hinzugefügt wurde, wurde im Vergleich zu den Teilnehmern, die Placebo in Kombination mit Glimepirid erhielten, nach 48 Wochen beibehalten.
Diese Ergebnisse stammen aus einer 24-wöchigen Verlängerungsphase einer 24-wöchigen Studie und wurden im Rahmen des Internationalen Diabetes-Kongresses (IDF) 2011 in Dubai, Vereinigte Arabische Emirate, vorgestellt. Im September 2010 wurden die ersten 24-Wochen-Ergebnisse auf der 46. Jahrestagung der European Association for Study of Diabetes (EASD) in Stockholm, Schweden, vorgestellt.
Die 48-wöchige Studie berichtete auch, dass Teilnehmer, die Dapagliflozin in Kombination mit Glimepirid erhielten, postprandiale Glukose (PPG), Reduktion der Nüchternplasmaglukosespiegel (FPG) und das Gesamtkörpergewicht beibehielten.
Bei Teilnehmern, die Dapagliflozin zusätzlich zu Glimepirid erhielten, waren Ereignisse, die auf genitale Infektionen hindeuteten, häufiger als Teilnehmer, die Placebo zu Glimepirid erhielten. Für beide Gruppen waren Ereignisse, die auf Harnwegsinfektionen hindeuteten, in der Studie ähnlich. In der Intensität waren diese Ereignisse typischerweise leicht bis mäßig und wurden proaktiv überwacht, wobei die Mehrheit der Teilnehmer auf eine Standardbehandlung ansprach.
Krzysztof Strojek, M. D., Abteilung für Innere Krankheiten, Diabetologie und Nephrologie, Schlesische Medizinische Universität (Polen) erklärte:

"Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes häufig multiple Therapien benötigen, um den Blutzuckerspiegel im Verlauf dieser fortschreitenden Krankheit zu kontrollieren, ist es wichtig, die Fähigkeit neuer Wirkstoffe in Kombination mit üblicherweise verschriebenen Antidiabetika zu untersuchen. Diese Studie zeigten, dass die Zugabe von Dapagliflozin zur bestehenden Glimepirid-Therapie die Blutzuckerwerte über 48 Wochen stabil hielt. "

Dapagliflozin wird von Bristol-Myers Squibb in Zusammenarbeit mit AstraZeneca als Ergänzung zu Ernährung und Bewegung entwickelt. Dapagliflozin ist ein Inhibitor von SGLT2, einem Ziel in der Niere. Die Forscher untersuchen die Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen, die an Typ-2-Diabetes leiden, zur Verwendung als Monotherapie und in Kombination mit anderen Antidiabetika. Im Januar 2011 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Zulassungsantrag (MAA) validiert. Im März 2011 akzeptierte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) einen Antrag auf Zulassung eines neuen Medikaments für Dapagliflozin zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. 28. Januar 2012 ist der FHA Prescription Drug User Act (PDUFA) Datum.

Über den Prozess

Die 24-wöchige, multizentrische, randomisierte, parallele, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 24-wöchiger Verlängerung umfasste 592 Erwachsene über 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ? 7% und ? 10%). Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip in vier Gruppen eingeteilt:

• 154 Teilnehmer erhielten 2,5 mg Dapagliflozin zu 4 mg Glimepirid pro Tag
• 142 Teilnehmer erhielten 5 mg Dapagliflozin zu 4 mg Glimepirid pro Tag
• 151 Teilnehmer erhielten 10 mg Dapagliflozin zu 4 mg Glimepirid pro Tag
• und 145 Teilnehmer erhielten Placebo, das zu 4 mg Glimepirid pro Tag hinzugefügt wurde

Der primäre Endpunkt nach 24 Wochen war die mittlere Änderung der Blutzuckerspiegel von Dapagliflozin (2,5 mg, 5 mg oder 10 mg pro Tag) zu Glimepirid (4 mg / Tag) im Vergleich zu Placebo, das zu Glimepirid gegeben wurde.
Die 24-wöchige Verlängerung wurde konzipiert, um die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von Dapagliflozin in Kombination mit Glimepirid sowie Verträglichkeit und Sicherheit über 48 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Glimepirid bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zu bewerten.

Zu Beginn der 24-wöchigen Verlängerung gab es 546 Teilnehmer, von denen 519 die Verlängerung abgeschlossen haben. Am Ende der 48 Wochen zeigten Patienten, die 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Dapagliflozin in Kombination mit Glimepirid einnahmen, die folgenden mittleren Verbesserungen im Vergleich zu Teilnehmern, die Placebo in Kombination mit Glimepirid erhielten:

• FPG: -1,07 mmol / L (95% CI: -1,59, -0,55), -1,06 mmol / L (95% CI: -1,57, -0,54) und -1,74 mmol / L (95% CI: -2,24, - 1,24)
• Körpergewicht: -0,59 kg (95% CI: -1,46, 0,28), -0,76 kg (95% CI: -1,63, 0,11) bzw. -1,64 kg (95% CI: -2,48, -0,79)
• HbA1c: -0,37% (95% CI: -0,60, -0,14), -0,53% (95% CI: -0,75, -0,30) bzw. -0,70% (95% CI: -0,92, -0,47)
• 2-stündiges PPG: -0,88 mmol / L (95% CI: -2,00, 0,24), -1,38 mmol / L (95% CI: -2,49, -0,27) und -1,20 mmol / L (95% CI: -2,26 , -0.14)

Während der 48-wöchigen Studie betrug der Anteil der Teilnehmer mit mindestens einer Nebenwirkung 58,4%, 60,7% und 58,9% für Dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg und 10 mg in Kombination mit Glimepirid gegenüber 55,5% für Placebo in Kombination mit Glimepirid. Die häufigsten Nebenwirkungen (? 3% in einer beliebigen Gruppe) waren für Dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Glimepirid im Vergleich zu Placebo, das Glimepirid hinzugefügt wurde, wie folgt:

• Infektion der oberen Atemwege (3,2%, 4,8%, 4,6% vs. 2,7%)
• Nasopharyngitis (3,9%, 7,6%, 6,6% vs. 6,8%)
• Harnwegsinfektion (3,2%, 2,8%, 4,0% vs. 4,8%)
• Rückenschmerzen (1,9%, 2,1%, 4,6% vs. 2,7%)
• Husten (0,6%, 1,4%, 3,3% vs. 1,4%)
• Dyslipidämie (3,2%, 1,4%, 2,6% vs. 0%)
• Bronchitis (1,3%, 2,8%, 3,3% vs. 0,7%)
• Arthralgie (5,2%, 0%, 2,0% vs. 3,4%)
• Bluthochdruck (5,8%, 3,4%, 2,0% vs. 6,8%)
• Dyspepsie (1,3%, 2,8%, 0,7% vs. 3,4%)
• Durchfall (2,6%, 2,8%, 0,7% vs. 4,8%)

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die mindestens eine schwerwiegende Nebenwirkung hatten, betrug 10,4%, 11,0% und 8,6% für Dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg und 10 mg zusätzlich zu Glimepirid gegenüber 8,9% für Placebo zusätzlich zu Glimepirid. Der Anteil der Teilnehmer, die aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt wurden, betrug 3,2%, 3,4% und 2,6% für die Gruppen Dapagliflozin 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber 3,4% für die Placebogruppe. In der 2,5-mg-Dapagliflozin-Gruppe traten zwei Todesfälle sowie ein Todesfall in der 10-mg-Gruppe von Dapagliflozin auf, von denen alle nicht mit der Therapie in Zusammenhang gebracht wurden.
In der Dapagliflozin-Gruppe waren hypoglykämische Ereignisse häufiger (9,7% in der 2,5-mg-Gruppe, 10,3% in der 5-mg-Gruppe, 11,3% in der 10-mg-Gruppe) gegenüber der Placebo-Gruppe (6,8%), ohne dass die Teilnehmer die Behandlung aufgrund von Hypoglykämie beendeten . Obwohl in der 2,5-mg-Dapagliflozin-Gruppe eine schwere Hypoglykämie-Episode auftrat.
Der Anteil der Teilnehmer mit Ereignissen, die auf genitale Infektionen hindeuteten, war höher für Dapagliflozin in Kombination mit Glimepirid (5,2% 2,5 mg, 6,2% 5 mg und 8,6% 10 mg) als Placebo in Kombination mit Glimepirid (1,4%). Insgesamt waren bei Frauen Ereignisse, die auf genitale Infektionen hindeuteten, höher als bei Männern.
Über die Behandlungsgruppen hinweg war der Anteil der Teilnehmer mit Ereignissen, die auf eine Harnwegsinfektion hindeuteten, ähnlich: 4,5% 2,5 mg, 7,6% 5 mg und 7,9% 10 mg Dapagliflozin gegenüber 7,5% unter Placebo in Kombination mit Glimepirid. Insgesamt waren bei Frauen Ereignisse, die auf Harnwegsinfektionen hindeuteten, höher als bei Männern.
In der Untersuchung wurden keine Niereninfektionen berichtet.
Über Typ-2-Diabetes Typ-2-Diabetes ist die häufigste Form von Diabetes und macht etwa 90 bis 95% aller Fälle von Diabetes bei Erwachsenen aus. Im Jahr 2011 wurde geschätzt, dass Diabetes weltweit über 365 Millionen Menschen im Alter zwischen 20-79 Jahren betrifft. Als Folge der alternden Bevölkerung und der höheren Fettleibigkeitsraten wird die Prävalenz von Diabetes bis 2030 voraussichtlich mehr als 550 Millionen Menschen betreffen.
Typ-2-Diabetes ist eine lebenslange, fortschreitende Erkrankung, bei der die Bauchspeicheldrüse nicht genug Insulin produziert oder die Zellen das Insulin ignorieren, was zu erhöhten Blutzuckerspiegeln führt. Mit der Zeit trägt diese anhaltende Hyperglykämie zur Verschlechterung der Insulinresistenz und weiterer Zelldysfunktion bei.
Bisher haben sich Behandlungen für diesen Zustand hauptsächlich auf insulinabhängige Mechanismen konzentriert. Eine Methode, die unabhängig von Insulin wirkt, kann Individuum mit Typ-2-Diabetes eine zusätzliche Option bieten.
Angesichts der Tatsache, dass fast die Hälfte der aktuellen Glukose-senkenden Regime der behandelten Patienten unkontrolliert bleibt, deutet darauf hin, dass signifikante Bedürfnisse unerfüllt bleiben. Viele Typ-2-Diabetes-Patienten haben zusätzliche Komorbiditäten, wie beispielsweise Fettleibigkeit, was möglicherweise die Steuerung der Blutzuckerkontrolle kompliziert
Geschrieben von: Grace Rattue