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Die Deaktivierung eines Zellproteins kann den Fortschritt der rheumatoiden Arthritis stoppen
Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunkrankheit, die zu Entzündungen und Knochenerosion in den Gelenken führt. Eine der Hauptursachen sind Schwellungen und Schmerzen, die durch das Eindringen von weißen Blutkörperchen in die Gelenkflüssigkeit verursacht werden. Jetzt haben Forscher zum ersten Mal gezeigt, dass die Aktivierung eines einzelnen Proteins auf der Oberfläche dieser Zellen der Auslöser für die Krankheit sein könnte.
Das von ihnen untersuchte Zellprotein ist der Toll-like-Rezeptor 5 (TLR5), der auf Myeloid- oder Knochenmarkzellen gefunden wird, die aus dem Blut in betroffene Gelenke wandern.
"TLR5 macht alles", sagt einer der Forscher, Shiva Shahrara, Associate Professor für Rheumatologie an der Universität von Illinois am Chicago College of Medicine.
Sie und ihre Kollegen schreiben über die Studie in der Zeitschrift für Immunologie. Sie weisen darauf hin, dass die Ergebnisse zu neuen Medikamenten führen könnten, die auf das Zellprotein zielen und den Teufelskreis aus Entzündung und Knochenabbau bei rheumatoider Arthritis durchbrechen.
Myeloide Zellen von Patienten mit rheumatoider Arthritis haben viel mehr TLR5-Rezeptoren
Wenn sie die myeloiden Zellen von den Gelenken gesunder Menschen mit denen von Patienten mit rheumatoider Arthritis verglichen, stellten sie fest, dass die myeloiden Zellen der Arthritis-Patienten viel mehr TLR5 auf ihren Oberflächen hatten.
Eines der Kennzeichen der rheumatoiden Arthritis sind Schwellungen und Schmerzen, die durch das Eindringen von weißen Blutkörperchen in die Gelenkflüssigkeit verursacht werden.
Aus früheren Arbeiten hatten sie bereits festgestellt, dass die Aktivierung des Rezeptors zu einer abnormalen Entwicklung von Blutgefäßen in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis führt.
In dieser neuesten Arbeit entdeckten sie, dass der Rezeptor auch die Aktivität von TNF-alpha verstärkt, einem entzündlichen Molekül, das noch mehr myeloide Zellen in die Gelenke einleitet, worauf sie sich in Osteoklasten verwandeln, Zellen, die Knochenerosion verursachen.
Die Forscher führten auch eine Reihe von Experimenten durch, um zu zeigen, dass aktivierende TLR5 mehrere Krankheitsprozesse auslöst.
Zum Beispiel zeigten sie, wenn myeloide Zellen mit aktivem TLR5 neben Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis platziert werden, wandern sie in die Flüssigkeit, aber das Ausschalten von TLR5 reduziert Migration signifikant.
Prof. Shahrara sagt, es ist, als ob etwas in der Gelenkflüssigkeit die myeloiden Zellen anzieht, wenn ihre TLR5-Rezeptoren eingeschaltet sind. Sie schlägt vor, dass vielleicht ein Protein, das an den Rezeptor bindet, in der Flüssigkeit von Gelenken vorhanden ist, die von rheumatoider Arthritis betroffen sind.
Eingeschaltetes TLR5 kann eine "bösartige Rückkopplungsschleife" von Entzündung und Erosion auslösen
In anderen Experimenten zeigten die Forscher, dass, wenn die Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis myeloische Zellen mit aktiviertem TLR5 enthielt, diese erhöhten Spiegel von TNF-alpha und die myeloiden Zellen von Patienten, die Anti-TNF-alpha-Medikamente nehmen, weniger TLR5-Rezeptoren aufweisen.
Dies deutet darauf hin, dass zwischen TLR5 und TNF-alpha eine positive Rückkopplungsschleife besteht: wenn man ansteigt, so auch die andere, wie Prof. Shahrara erklärt:
"TLR5 und TNF-alpha regulieren sich nicht nur gegenseitig, sondern sie arbeiten synergistisch, um mehr myeloide Zellen in das Gelenk zu locken, wo sie in Knochen erodierende Zellen umgewandelt werden."
In einer letzten Reihe von Experimenten zeigte das Team, dass Mäuse mit rheumatoider Arthritis einen Antikörper gegen TLR5 erhielten, der die Gelenkschwellung und Knochenerosion im Vergleich zu Mäusen, die das Medikament nicht erhielten, signifikant reduzierte.
Das Team vermutet, dass das Blockieren von TLR5 mit dem Antikörper myeloische Zellen reduziert, die in die Gelenke wandern und sich in knochenerodierende Osteoklasten verwandeln.
Prof. Shahrara glaubt, dass dies bedeutet, dass ein Medikament, das die TLR5-Aktivierung stoppt, die Gelenkentzündung und Knochenerosion, die bei der rheumatoiden Arthritis im späteren Stadium auftritt, verlangsamen oder sogar verhindern kann.
Sie schlägt vor, wenn der Rezeptor eingeschaltet ist, löst sie eine "bösartige Rückkopplungsschleife" aus, die die Entzündung und Knochenerosion der rheumatoiden Arthritis verschlimmert.
"Der Rezeptor ist ein Hauptfaktor für Entzündungen und Knochenabbau", erklärt sie. "Die Blockierung dieses Rezeptors könnte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis einen signifikanten therapeutischen Nutzen bei der Unterbrechung der Gelenkschwellung und des Knochenverlusts haben."
Mittel aus den National Institutes of Health, dem Department of Defense, dem American College of Rheumatology und der Arthritis Foundation halfen bei der Finanzierung der Studie.
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