Diabetes: Stimulierende Knochenstammzellen können die Frakturreparatur verbessern

Forscher haben ein Protein entdeckt, das bei Mäusen mit Diabetes Knochenstammzellen stimuliert, so dass die Tiere nach einer Fraktur besser verheilen. Sie schlagen vor, dass dies zu einer neuen Behandlung führen könnte, um die Knochenreparatur bei Menschen mit Diabetes zu verbessern.
Knochen von normalen Mäusen (oben) bilden größere Schwielen während der Heilung, die zu einer stärkeren Reparatur führen. Knochen von diabetischen Mäusen (unten) haben jedoch kleinere Schwielen, die zu brüchigeren verheilten Knochen führen.
Bildnachweis: Ruth Tevlin et al.

Das Team von der medizinischen Fakultät der Stanford University in Palo Alto, Kalifornien, berichtet über die Ergebnisse in der Zeitschrift Wissenschaft Translationale Medizin.

Michael T. Longaker, Professor für Plastische und Rekonstruktive Chirurgie und einer der Seniorautoren der Studie, fasst die Arbeit zusammen:

"Wir haben den Grund herausgefunden, warum einige Patienten mit Diabetes nicht gut von Frakturen heilen, und wir haben eine Lösung gefunden, die während der Operation lokal angewendet werden kann, um den Bruch zu reparieren."

Diabetes ist eine chronische Krankheit, die auftritt, wenn die Fähigkeit des Körpers, Insulin zu produzieren oder darauf zu reagieren - ein Hormon, das den Blutzucker reguliert - beeinträchtigt ist.

Erhöhter Blutzucker (Hyperglykämie) ist eine häufige Auswirkung von unkontrolliertem Diabetes und kann im Laufe der Zeit in vielen Teilen des Körpers, einschließlich des Herzens, der Blutgefäße, der Augen, der Nieren und der Nerven, zu ernsthaften Schäden führen.

Heute gibt es weltweit mehr als 420 Millionen Menschen mit Diabetes - fast viermal so viele wie 1980 (108 Millionen).

Problematische Knochenheilung ist eine der vielen gesundheitlichen Komplikationen, die Menschen mit Diabetes erleben; Nach einer Pause oder einem Bruch können ihre Knochen schlecht verheilen.

"Diabetes ist weltweit weit verbreitet", sagt Prof. Longaker, "und jede Verbesserung der Fähigkeit der betroffenen Menschen, von Frakturen zu heilen, könnte sich enorm positiv auf ihre Lebensqualität auswirken."

Reduktion der Skelettstammzellaktivität bei diabetischen Mäusen

In ihrer Studie beobachteten Prof. Longaker und Kollegen eine Reduktion der Knochenstammzellaktivität bei Mäusen, die zur Entwicklung von Diabetes gezüchtet wurden, sowie in Knochenproben von Diabetikern, die einem Gelenkersatz unterzogen worden waren.

• Schätzungen zufolge leiden rund 8,5 Prozent der Erwachsenen an Diabetes
• Die Krankheit ist eine Hauptursache für Nierenversagen, Blindheit, Herzinfarkt, Schlaganfall und Amputation der unteren Gliedmaßen
• Die Diabetesraten sind in Ländern mit mittlerem und niedrigem Einkommen schneller gestiegen.

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In weiteren Experimenten entdeckten sie ein Protein, das die Knochenstammzellen stimuliert. Wenn sie das Protein an Knochenbruchstellen in den Mäusen anwendeten, erhöhte es die Expression von Schlüssel-Signalproteinen und verstärkte die Heilung in den Tieren.

Die neue Studie baut auf früheren Arbeiten auf, an denen ein Teil des Teams beteiligt war, die eine Population von Zellen in den Knochen von Mäusen identifizierten und beschrieben, die als Skelett-Stammzellen (SSCs) fungieren.

Diese adulten Stammzellen haben das Potenzial, Bestandteile des Skelettsystems zu werden, einschließlich Knochen, Knorpel und Stroma - ein Teil des Knochenmarks.

Die Forscher fanden heraus, dass die Frakturheilung bei Mäusen stark beeinträchtigt war, wenn ihre SSC-Spiegel sehr niedrig waren.

Dieser Befund brachte das Team dazu, sich zu fragen, ob es bei Menschen mit Diabetes ein Problem mit SSCs geben könnte, deren Knochen oft nach Frakturen schlecht verheilen.

Diabetische Mäuse hatten weniger "Hedgehog" -Signalproteine

Für die neue Studie verwendete das Team Mäuse, die Typ-2-Diabetes entwickelten, als sie ungefähr 4 Wochen alt wurden. Die Tiere zeigten eine normale Frakturheilung, bevor sich die Krankheit entwickelte. Nach dem Einsetzen war der reparierte Knochen jedoch bei normalen, nicht-diabetischen Mäusen signifikant schwächer und weniger dicht als Knochen.

Das Team entdeckte auch, dass diabetische Mäuse 7 Tage nach der Fraktur viel weniger SSCs in den Knochen hatten als normale Mäuse.

Nach einer Reihe von Experimenten stellten die Forscher fest, dass die SSCs selbst normal arbeiteten und dass es keine systemischen Gründe für die Verringerung der Anzahl gab.

Dies ließ die Möglichkeit eines Problems mit den Signalen, die die Zellen von ihrer Umgebung oder Nische erhalten, übrig.

Als die Forscher genauer hinsahen, stellten sie fest, dass die diabetischen Mäuse weniger "Hedgehog" -Signalproteine ??produzierten, von denen bekannt ist, dass sie für die Embryonalentwicklung, die Geweberegeneration und andere wichtige biologische Prozesse wichtig sind.

Sie fuhren fort, zu zeigen, dass das Blockieren des Hedgehog-Signalwegs in nicht-diabetischen Mäusen mit Knochenbrüchen ein erneutes Wachstum von Knochen bewirkte, das schwächer und spröder als normal war - genau wie ihre diabetischen Gegenstücke.

Zunahmen der TNF-alpha blockierten Hedgehog-Signalisierung

Das Team fand auch heraus, dass die Hinzufügung der Hedgehog-Signalproteine ??zurück in die SSC-Nischen der diabetischen Mäuse ihre Fähigkeit wiederherstellte, Frakturen wie normale Mäuse zu heilen.

In einer letzten Reihe von Experimenten arbeitete das Team mit Knochenproben von Patienten mit und ohne Diabetes, die einen Gelenkersatz für Osteoarthritis erhalten hatten.

Die Forscher verglichen die Expression von Proteinen, die für den Hedgehog-Signalweg wichtig sind, in den Proben. Was sie fanden, war ähnlich den Ergebnissen, die sie bei den Mäusen sahen. Die Knochenproben von diabetischen Patienten zeigten eine signifikant reduzierte Expression der Signalproteine.

Sie fragten sich, ob die verminderte Signalisierung auf den Effekt zurückzuführen sei, den eine Diabetes-assoziierte Entzündung auf den Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-alpha) hat, von dem bekannt ist, dass er bei Menschen mit Diabetes erhöht ist.

Das Team fand bei den diabetischen Mäusen entsprechende Zunahmen von TNF-alpha. Weitere Tests zeigten, dass diese erhöhten Spiegel der Expression von einigen Hedgehog-Signalproteinen im Molekül blockiert waren.

Die Forscher warnen jedoch, dass die vollständige Blockierung von TNF-alpha zu ernsthaften Konsequenzen führen könnte, da das Molekül eine Schlüsselrolle in vielen anderen biologischen Prozessen spielt.

"Hier haben wir eine praktikable Strategie entwickelt, um eine gewebespezifische Pathologie - die Unfähigkeit, Skelettfrakturen effizient zu heilen - bei einer komplexen Stoffwechselkrankheit wie Diabetes durch die lokale Anwendung einer Verbindung zur Stimulierung der Aktivität von adulten Stammzellen zu entwickeln antizipieren, dass hedgehog-vermittelte Molekulartherapien, die direkt auf Stammzellen bei menschlichen Patienten zielen, therapeutisch sein könnten. "

Prof. Michael T. Longaker

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