DISC1-Varianten-Gen, das mit Störungen der Gehirnentwicklung verbunden ist, zeigt, wie

Die Wissenschaft hat die genetischen Risikofaktoren, die durch psychiatrische Erkrankungen verursacht werden, weit verstanden. Neuere Studien haben gemeinsame genetische Mutationen entdeckt, die ein mäßiges Risiko und seltene Varianten verursachen, die ein erhebliches Risiko verursachen, wie zum Beispiel das DISC1-Gen (Disrupted in Schizophrenia-1), das erstmals in einem großen schottischen Stammbaum mit Schizophrenie und bipolarer Störung identifiziert wurde und Depression.
Typische DISC1-Varianten wurden mit veränderter Kognition, Gehirnstruktur und Gehirnfunktion in Verbindung gebracht, doch wie dies geschieht, blieb unbekannt. Eine neue Studie, die in der Novemberausgabe von. Veröffentlicht wird Neuron zeigt, wie DISC1-Varianten Signalwege beeinträchtigen und die Hirnentwicklung stören.
Die Studie wurde gemeinsam von Li-Huei Tsai, Direktorin des Picower Instituts für Lernen und Gedächtnis des MIT, und ihrem Team, Karun K. Singh, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood und Cillian King, verfasst.
Hinweise, die durch Signalwege bereitgestellt werden
Frühere Studien assoziierten häufige DISC1-Varianten mit abnormaler Hirnentwicklung, der funktionelle Einfluss blieb jedoch unklar, und ob diese Mutationen Signalwege beeinflussen, die die Hirnstruktur beeinflussen. Ein Framework, das von der neuen MIT-Studie zur Verfügung gestellt wurde, erklärt früher gemeldete Zusammenhänge zwischen DISC1-Varianten, psychiatrischen Störungen und strukturellen Veränderungen des menschlichen Gehirns. MIT-Forscher theoretisieren, dass die Auswirkungen auf die Entwicklung des Gehirns in Verbindung mit DISC1-Varianten das Ergebnis von Störungen in spezifischen Signalwegen sind.
Laut einem kürzlich veröffentlichten Bericht des Picower Instituts für Lernen und Gedächtnis, DISC1 moduliert Wnt-Signalübertragung über GSK3?. Direktor Li-Huei Tsai vom Picower-Institut erklärte:

"Der Befund, dass DISC1 direkt GSK3? inhibiert, ist interessant, da das gemeinsame Stimmungsstabilisator-Medikament Lithium und das Schizophrenie-Risiko-Gen Akt ebenfalls GSK3? inhibieren, was zur Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs führt, was darauf hindeutet, dass es ein wichtiges Ziel bei psychiatrischen Erkrankungen sein könnte."

Ein neuer Ansatz ermöglicht tiefere Entdeckung

In der neuen Studie, die vom National Institute of Mental Health und dem Stanley Center for Psychiatric Research unterstützt wurde, versuchte das Forschungsteam, die funktionellen Auswirkungen der DISC1-Genvariation auf die Gehirnentwicklung besser zu verstehen, indem es mit mehreren Mausmodellen experimentierte -, Zebrafisch- und menschliche Zellen.
Die Ergebnisse belegen, dass häufige und seltene DISC1-Varianten über verschiedene Signalwege die Neurogenese und die neuronale Migration negativ beeinflussen. Die Forscher entdeckten auch, dass drei DISC1-Varianten die Wnt / GSK3 & bgr; -Signalgebung und die Proliferation neuraler Vorläuferzellen unterbrachen. Obwohl sie angaben, dass eine vierte Mutation den Wnt-Signalweg nicht beeinflusste, schlug sie eine Hemmung der neuronalen Migration im sich entwickelnden Kortex über einen anderen Signalweg vor. Sie stellten auch fest, dass menschliche Zellen, die eine bestimmte Variante trugen, eine stark beeinträchtigte Wnt-Signalgebung zeigten, während eine andere Variante die neuronale Migration in dem sich entwickelnden Maus-Cortex hemmte.
Erkenntnisse beeinflussen möglicherweise Diagnose und Behandlung
Jede der untersuchten DISC1-Varianten war sowohl einzeln als auch während der Interaktion an der Regulation bestimmter Signalwege während der Hirnentwicklung beteiligt und beeinflusste die kortikale Struktur und Funktion und anschließend das Verhalten. Die Forscher entdeckten, dass häufige Varianten, die das Wnt-Signal der Grundlinie beeinflussen, möglicherweise für einige Menschen zu einem frühen Indikator für psychische Erkrankungen werden könnten, wobei zusätzliche risikogenetische Varianten weitere Warnsignale liefern könnten. Tsai kommentierte:

"Unsere Ergebnisse zeigen eine zugrunde liegende Assoziation zwischen DISC1-Mutationen, den deutlichen Unterschieden in menschlichen Gehirnen und dem Auftreten von psychiatrischen Erkrankungen."

Aufgrund der Wirkung bestimmter DISC1-Varianten auf den Wnt-Signalweg und die Entwicklung des Gehirns könnte dieser Weg möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Vermittlung von Stimmungsschwankungen und psychiatrischen Störungen spielen.
Angesichts der Tatsache, dass das gewöhnliche Stimmungsstabilisatorlithium die Wnt-Signalgebung erhöht, kann es insbesondere Personen, die an einer bipolaren Störung leiden, sowie schizophrene Individuen mit einer spezifischen genetischen Variante, die auf typische Medikamente nicht anspricht, von einer erhöhten Wirksamkeit der antipsychotischen Behandlung profitieren. Die Ergebnisse ermöglichen den Forschern einen besseren Einblick in die Mechanismen, die multiple Prozesse während der Gehirnentwicklung regulieren, und wie spezifische genetische Variationen möglicherweise zu psychischen Erkrankungen beitragen können.
Da die zukünftige Forschung Sequenzdaten für Gene liefern wird, die Wnt-Signalwege und die Gehirnentwicklung regulieren, wird es für Wissenschaftler entscheidend sein zu verstehen, wie die Interaktion dieser Gene mit den DISC1-Varianten das Risiko für psychiatrische Störungen beeinflusst.
Geschrieben von Petra Rattue