DNA-Faltung wichtig für das Verständnis des Genoms

Im Jahr 2003 haben Wissenschaftler die Kartierung des menschlichen Genoms abgeschlossen - sie haben die gesamte Sequenz genetischer Buchstaben bestimmt, aus denen unsere DNA besteht. Wir wissen jedoch, dass die Sequenzkarte nur teilweise erklärt, wie das Genom funktioniert und dass die Art und Weise, wie DNA gefaltet und zu Chromosomen gepackt wird, ebenfalls von Bedeutung ist.
Die Forscher untersuchten detailliert, wie die gesamte Maus-DNA zu Chromosomen gefaltet ist und welche Regionen bevorzugt miteinander interagieren.

In den letzten zehn Jahren haben Studien über die räumliche Architektur von Chromosomen ergeben, dass sie in "topologische Domänen" unterteilt sind - Abschnitte der DNA, die häufiger miteinander in Kontakt stehen als ihre Nachbarn in der Sequenzkarte des Genoms.

Stellen Sie sich zum Beispiel die Sequenzkarte der DNA als eine lange Perlenkette vor. Wenn Sie die Halskette um Ihre Hand wickeln, werden einige Perlen, die entlang der Halskette weit auseinander liegen, näher zusammengebracht.

Es wird offensichtlich, dass das Falten und Verpacken von DNA in Chromosomen, um in den Zellkern zu passen, nicht nur eine Frage der Effizienz ist. Chromosomen sind hochstrukturierte Komplexe aus DNA und Proteinen, die so organisiert sind, dass sie für die Genexpression und die DNA-Prozessierung zugänglich sind.

Nun, ein neues Papier in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Systembiologie berichtet, wie ein internationales Team umfassende 3D-Karten der räumlichen Organisation des Mausgenoms von embryonalen Stammzellen bis zu voll entwickelten Neuronen erstellt hat.

Die Wissenschaftler aus Deutschland, Italien, Kanada und Großbritannien glauben, dass solche Karten helfen werden, Gene zu identifizieren, die an Erbkrankheiten beteiligt sind.

3D-Karten des Mausgenoms zeigen die Interaktion zwischen Domänen

Studienleiterin Ana Pombo, Professorin am Max-Delbrück-Centrum in Berlin-Buch, wo sie eine Gruppe leitet, die den Zusammenhang zwischen Genaktivität und DNA-Faltung untersucht, erklärt die Bedeutung der 3D-Organisation von DNA:

"Die komplexe räumliche Faltung der DNA der Chromosomen steuert die Aktivität von Genen."

Das Mausgenom umfasst 20 Chromosomenpaare, von denen jedes im Kern jeder Zelle hochgradig gepackt ist.

Vor der neuen Studie war das Wissen über die Architektur des Mausgenoms auf die räumliche Struktur in und um topologische Domänen beschränkt. Aber das erklärt nicht, wie die Domänen miteinander interagieren und ob solche Wechselwirkungen für die Genfunktion wichtig sind, merken die Forscher an.

Für ihre Studie untersuchte das Team detailliert, wie die gesamte Maus-DNA in den Chromosomen gefaltet ist und welche Regionen bevorzugt miteinander interagieren.

Als Modell untersuchten sie die Entwicklung des Mausneurons von seinen Anfängen als embryonale Stammzelle über das Vorläuferzellenstadium bis zu seinem Endstadium als differenziertes Neuron.

Für jede dieser Phasen der Zellentwicklung analysierten sie Interaktionskarten - sogenannte "Hi-C-Daten" -Karten - die zeigen, welche Bereiche der gefalteten DNA in jedem Chromosom miteinander in Kontakt stehen.

"Regionen mit ähnlichen funktionellen Eigenschaften treten in Kontakt"

Unter Verwendung des Hi-C-Datenansatzes baute das Team eine Matrix von Kontakten für jedes der 20 Chromosomen in allen drei Zellstadien des Mausneurons auf.

Die Ergebnisse zeigen, dass Chromosomen-Domänen aus größeren "Meta-Domänen" bestehen, deren Faltung nicht zufällig ist - ein wichtiger Befund der Studie, wie Prof. Pombo erklärt:

"Verschiedene Regionen auf einem Chromosom kommen zusammen, weil sie etwas gemeinsam haben. Regionen mit ähnlichen funktionellen Eigenschaften berühren sich gegenseitig, zum Beispiel Gene, die aktiv sind oder die durch denselben Mechanismus reguliert werden."

Sie sagt, dies sei das erste Mal, dass sie zeigen konnten, dass spezifische Kontakte zwischen Domänen stattfinden, die sequenziell weit voneinander entfernt in Chromosomen liegen.

Das Team repräsentiert diese Interaktion als eine baumartige Hierarchie von Domänen, die zeigt, welche Regionen miteinander in Kontakt stehen.

Beim Vergleich der Baumdiagramme der drei Phasen der Neuronenentwicklung - der embryonalen Stammzelle, der Vorläuferzelle und der differenzierten Zelle - stellten sie fest, dass die meisten langfristigen Kontakte bestehen blieben, während andere Regionen auf der Grundlage gemeinsamer Merkmale neue Kontakte bildeten.

Einer der ersten Autoren der Studie, Dr. Markus Schüler, ein Forscher in der Gruppe von Prof. Pombo, sagt:

"Veränderungen in der Genaktivität korrelieren mit Veränderungen in der räumlichen Organisation."

Tieferes Verständnis der genetischen Ursachen von Krankheiten

Das Team glaubt, dass seine Kontaktkarte helfen wird, Ursachen für genetische Krankheiten zu finden. Zum Beispiel könnte es helfen, Veränderungen in der Chromosomenstruktur, die bei Krebs eine Rolle spielen, zu lokalisieren, oder es könnte helfen, Gene hinter angeborenen Zuständen zu identifizieren.

Während solche Entdeckungen bereits in dem Sinne gemacht wurden, dass die verantwortlichen Gene identifiziert wurden, werden die 3D-Kontaktkarten helfen, die Art der Verbindung zwischen dem Gen und der Krankheit zu verstehen.

Es könnte zum Beispiel sein, dass die Interaktion und nicht das Gen selbst dysfunktional geworden ist.

Die 3D-Karten bieten die Möglichkeit, nicht nur das Gen, sondern auch die anderen Regionen der DNA zu betrachten, mit denen das Gen in Kontakt steht.

Prof. Pombo schließt:

"Unsere Karten erhöhen den Pool von Zielen auf DNA, die von einer einzelnen Mutation betroffen sein könnten."

Das Team in Berlin plant nun, mit Hilfe der Karten Skelettkrankheiten und neurologische Erkrankungen wie Autismus zu untersuchen.

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