DNA-Haushaltsproteine ??können auch Krebs vorbeugen

Wissenschaftler dachten einmal, dass BAF-Proteine ??ihre Aktivität auf die zelluläre Haushaltsführung beschränkten. Aber dann entdeckten sie, dass diese Komplexe mehr als helfen, DNA in Zellen zu verpacken und zu erhalten: Es scheint, dass sie auch die Tumorentwicklung in vielen Arten von Gewebe unterdrücken. Eine neue Studie der Stanford University School of Medicine in den USA zeigt, dass BAF-Proteine ??in etwa einem von fünf menschlichen Krebsarten mutiert sind.
Senior Autor Gerald Crabtree, der auch vom Howard Hughes Medical Institute in Chevy Chase, Maryland, und Kollegen ist, schreiben über ihre Ergebnisse in einem Papier veröffentlicht in Naturgenetik am 5. Mai.

BAF Hilfspaket DNA

BAF ist ein Komplex von Proteinen, die als Chromatin-regulatorische Komplexe bekannt sind. Sie arbeiten daran, die DNA dicht gepackt in Zellen zu halten, während sie gleichzeitig den Zugang zum Ein- und Ausschalten von Genen und zum Kopieren ermöglichen. Das Ausmaß dieser Aufgabe ist erstaunlich, denn Crabtree, der auch Mitglied des Stanford Cancer Institute ist, erklärt:
"Irgendwie können diese Chromatin-regulatorischen Komplexe es schaffen, fast zwei Yards DNA in einen Kern von etwa einem Tausendstel der Größe eines Stecknadelkopfs zu komprimieren. Und dies ohne die Fähigkeit der DNA zu replizieren und selektiv in verschiedenen Geweben exprimiert zu werden." alles ohne zu verheddern. "

BAF-Komplexe als Tumorsuppressoren

Das Team von Crabtrees LAN untersucht seit vielen Jahren BAF-Komplexe. Vor fast 20 Jahren haben sie gezeigt, dass Komplexe dieser Art wahrscheinlich Tumorsuppressoren sind.

Vor kurzem in der Zeitschrift NaturSie berichteten, dass die Untereinheiten in den BAF-Komplexen menschliche Fibroblasten in Neuronen umwandeln können, was darauf hindeutet, dass sie auch eine lehrreiche Rolle bei der Zellentwicklung und möglicherweise bei Krebs spielen.
In dieser neuesten Studie zeigen sie, dass BAF-Komplexe "in fast 20 Prozent aller bisher untersuchten menschlichen Malignome mutiert sind", sagt Crabtree.
Die Ergebnisse zeigen auch, dass die Mutationen eine große Reichweite haben, vergleichbar mit der eines anderen bekannten Tumorsuppressors, p53.
"Obwohl wir wussten, dass dieser Komplex eine Rolle bei der Vorbeugung von Krebs spielen könnte, wussten wir nicht, wie umfangreich er sein würde", sagt Co-First-Autor und Postdoktorand Cigall Kadoch.

Muster von BAF-Mutationen scheinen bestimmten Krebsarten vorauszugehen

Für die Studie haben Crabtree und Kollegen biochemische Experimente mit Daten aus 44 früheren Studien zusammengeführt. Die Arbeit wäre ohne die Möglichkeit, hochgenaue genomweite DNA-Sequenzierungstechnologie auf einzelne menschliche Tumorproben anzuwenden, nicht möglich gewesen.
Das Team entdeckte, dass bestimmte Mutationsmuster in den Untereinheiten der BAF-Komplexe bestimmten Krebsarten vorausgehen. Zum Beispiel schlägt ein Muster vor, dass Ovarialkrebs statt Darmkrebs folgt.
Als sie feststellten, dass in einigen Fällen sogar nur eine Mutation in einer Untereinheit ausreichte, um Krebs auszulösen, erkannten sie, wie wichtig eine Rolle von BAF-Komplexen bei der Tumorsuppression ist.
Kadoch sagt, sie fanden ein Beispiel dafür, dass "eine Art von Mutation, die als chromosomale Translokation im Gen für eine dieser neu identifizierten Untereinheiten, SS18, bezeichnet wird, das Markenzeichen eines Krebses namens Synovialsarkom ist."
"Es ist eindeutig das onkogene Ereignis und sehr oft die einzige genomische Anomalie bei diesen Krebsarten", fügt sie hinzu.

19,6% aller menschlichen Tumore zeigten mindestens eine BAF-Mutation

Die Forscher identifizierten 7 Proteine, die bisher unbekannt waren, um BAF-Komponenten zu sein. Sie untersuchten dann frühere Studien, die DNA von menschlichen Tumoren sequenziert hatten, um herauszufinden, wie oft Mitglieder des Komplexes mutiert waren.
Sie waren überrascht, dass 19,6% aller menschlichen Tumore eine Mutation in mindestens einer der Untereinheiten im Komplex zeigten. Bei bestimmten Krebsarten, wie Synovialsarkom, hatte jede analysierte Tumorprobe eine Mutation in einer BAF-Untereinheit.
Das Team kommt zu dem Schluss, dass BAF-Komplexe, wenn sie nicht mutiert sind, bei der Prävention von Krebs in vielen Gewebetypen eine Schlüsselrolle spielen müssen:
"Daher kann die korrekte Funktion von polymorphen BAF-Komplexen einen Hauptmechanismus der Tumorsuppression darstellen", schreiben sie.

Weitere Fragen zu entdecken

Das Team möchte nun herausfinden, wie genau die Mutationen die Fähigkeit des Komplexes, Tumore zu unterdrücken, beeinflussen. Fördern sie beispielsweise Krebs, indem sie den Zellzyklus stören? Oder blockieren sie die Anordnung des Komplexes auf der DNA?
Die Studie ist ein weiteres Beispiel für einige der überraschenden Ergebnisse, die kürzlich über die Rolle von Mutationen bei Krebs veröffentlicht wurden. Im Februar 2013 enthüllten Forschende am MIT, wie sie herausgefunden haben, dass genau wie einige Mutationen im Genom von Krebszellen das Tumorwachstum aktiv ankurbeln, gibt es auch einige, die das Tumorwachstum verlangsamen oder sogar stoppen.
Geschrieben von Catharine Paddock