Embryokritisches Protein zum ersten Mal in 3D modelliert

PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) ist ein Protein, das für die Entwicklung von Embryonen wichtig ist und auch eine Schlüsselrolle bei der Progression vieler Krebsarten spielt. Jetzt hat ein internationales Forscherteam zum ersten Mal ein 3D-Modell der molekularen Architektur des Proteins erstellt, von dem sie hoffen, dass es das Verständnis von Geburtsfehlern und Krebs in Verbindung mit PRC2 erheblich verbessert und die Entwicklung neuer und verbesserter Behandlungen unterstützt.
Ihre Ergebnisse sollen in einer neuen Zeitschrift mit dem Titel veröffentlicht werden eLife, voraussichtlich in diesem Winter gestartet werden.
Das Team wird von der Biophysikerin Eva Nogales, einer Elektronenmikroskopie-Expertin des Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) des US-Energieministeriums (Berkeley Lab) in Berkeley, Kalifornien, geleitet und ist einer von zwei korrespondierenden Autoren der Fachzeitschrift.
"Unser Modell sollte auch ein unschätzbares Werkzeug für die Entwicklung neuer Experimente sein, die darauf abzielen, detaillierte Fragen zu den Mechanismen zu stellen, die die Funktionsweise von PRC2 ermöglichen und wie diese Mechanismen ausgenutzt werden können", so Nogales in einer Presseerklärung.

Die bekannte Rolle von PRC2 macht es zu einem "Top-Ziel" für Behandlungen

Die Schlüsselrolle, die PRC2 bei der Entwicklung von Embryonen spielt, ist bereits bekannt. Das Protein ist nicht nur in der menschlichen Entwicklung wichtig, sondern auch in vielen anderen Organismen.

Zum Beispiel haben Mausstudien gezeigt, dass die Deletion einer ihrer Komponenten entweder zum Tod des Embryos oder zu schweren Defekten führt.
Wissenschaftler haben es auch gezeigt PRC2 hilft bei der Differenzierung von embryonalen Stammzellen in andere Arten von Zellen: Das Protein bringt wichtige genetische Nachrichten im Zellkern zum Schweigen, um dies zu bewirken, wie Nogales erklärt:
"PRC2 kontrolliert die Stammzelldifferenzierung, indem es die Expression spezifischer Gene durch die Bindung und Methylierung von Histonen reguliert, den Proteinen im Chromatin, die helfen, DNA in Nukleosomen zu bündeln."
Aus diesen Gründen ist das Protein das, was Nogales als eines der "Top-Ziele" für Arzneimittelentwickler beschreibt.

Model zeigt die Architektur und Subkomponenten von PRC2

Obwohl so viel über die Biochemie und das molekulare Verhalten des Proteins bekannt ist, haben die Wissenschaftler nicht viele Informationen über ihre Architektur und wie ihre verschiedenen strukturellen Teile interagieren, um Histonbindung und Methylierung zu koordinieren: Schlüsselprozesse für die Verwendung von DNA.

Nogales und Kollegen produzierten ihr 3D-Modell, indem sie mühsam ein Puzzle von Daten aus vielen verschiedenen Quellen zusammenfügten, wie Proteinbiochemie, 3D-Elektronenmikroskopie, Massenspektrometrie, chemische Vernetzung und Docking der Kristallstruktur.
Der Maßstab des 3D-Modells wird in Nanometern (Milliardstel Meter) gemessen. Das Modell zeigt PRC2 mit all seinen Unterkomponenten und Funktionsbereichen Herstellung eines Komplexes mit AEBP2, einem Co-Faktor-Protein, das zur Stabilisierung von PRC2 dient.
Das Modell zeigt, dass der PRC2-AEBP2-Komplex vier große Lappen umfasst, die durch zwei schmale Arme verbunden sind, und eindeutig identifiziert, wo PRC2 und AEBP2 zusammenwirken.
Die Forscher sagen, dass ihr Modell in beispiellosen Details deutlich zeigt, wie AEBP2 zur Stabilisierung von PRC2 beiträgt und wie es dabei hilft, die Aktivität verschiedener Unterkomponenten von PRC2 zu orchestrieren.
Es stellt nicht nur frühere biochemische Daten in eine Perspektive, das Modell sollte auch als ein Werkzeug dienen, um Ideen zu testen, wie PRC2 mit Chromatin interagiert.

Modell sollte weitere Forschung anregen

Das 3D-Modell sollte weitere Studien anregen, wie PRC2 funktioniert, sagen die Forscher.
Zum Beispiel haben Nogales und Kollegen mithilfe des Modells bereits die Subkomponenten identifiziert, die an der Histonbindung und -methylierung beteiligt sind: Schlüsselprozesse zum Lesen des DNA-Blueprints und zum Stummschalten von Genen während des Zellwachstums.
"PRC2 wird an bestimmten Orten entlang der DNA rekrutiert, die stillgelegt werden müssen, unterstützt von Regulatoren wie AEBP2", erklärt Nogales.
Das Wissen über die genauen Orte, an denen dies während des Gen-Silencing geschieht, "kann dazu genutzt werden, spezifische Deletions- oder Vernetzungsmutanten für künftige Wirkstoffentwicklungsanstrengungen zu steuern", fügt sie hinzu.
Mittel aus dem National Institute of General Medical Sciences, dem Howard Hughes Medical Institute und aus dem Siebten Rahmenprogramm der Europäischen Union PERSPEKTIVEN halfen, die Forschung zu finanzieren.
Geschrieben von Catharine Paddock