Die Gentherapie für die Sichelzellanämie tritt näher

Forscher haben einen Weg gefunden, das fehlerhafte Gen, das die Sichelzellenanämie verursacht, zu reparieren, was ein wichtiger Schritt auf der Suche nach einer lebensfähigen Gentherapie ist.
Die Forscher schlagen vor, dass ihre Studie - wo sie CRISPR-Gen-Editing verwendet haben, um einen fehlerhaften DNA-Streifen zu reparieren - ein Beweis für das Konzept ist, dass der Ansatz Sichelzellen und andere durch Blut übertragene genetische Krankheiten reparieren kann.

In einer Studie veröffentlicht in NaturSie berichteten, wie sie mithilfe des CRISPR-Tools zur Genbearbeitung das Gen in Stammzellen von erkrankten Patienten korrigierten und zeigten, dass sie rote Blutkörperchen bilden können, die in der Lage sind, funktionierendes Hämoglobin zu produzieren. Sie transplantierten die Stammzellen auch in Mäuse und fanden sie Monate später in ihrem Knochenmark gedeihen.

Die Sichelzellanämie ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, bei der rote Blutkörperchen anormale, harte und klebrige, sichelförmige oder Sichelformen anstelle von normalen, flexiblen, scheibenartigen Formen bilden.

Die roten Blutkörperchen der Sichel kleben an den Gefäßwänden und verursachen Blockaden, verlangsamen den Blutfluss und verhindern, dass Sauerstoff in das nahe gelegene Gewebe gelangt. Dies kann zu Schmerzen und Schäden an Gewebe und Organen führen. Außerdem sterben Sichelzellen schneller ab als normale rote Blutkörperchen, was das Risiko einer Anämie erhöht, die auch Organe schädigen kann.

Die Krankheit wird durch eine einzige Mutation in einem Gen verursacht, das für eine Proteinkette im Hämoglobin kodiert - dem Molekül in roten Blutkörperchen, das Sauerstoff trägt. Das fehlerhafte Hämoglobin bildet steife Stäbchen innerhalb der roten Zelle, die es sichelförmig machen.

Sichelzellenanämie betrifft Millionen von Menschen auf der ganzen Welt. Die Anzahl der Amerikaner, die damit leben, ist nicht bekannt, Schätzungen gehen jedoch von etwa 100.000 aus.

Kinder, die in Ländern mit hohem Einkommen mit Sichelzellenanämie geboren wurden, überleben in der Regel und können weiterleben und die meisten Aktivitäten anderer Menschen genießen. In Ländern mit niedrigem Einkommen sterben jedoch Kinder, die mit dieser Krankheit geboren wurden, typischerweise, bevor sie ihren fünften Geburtstag erreichen.

Gentherapie und das Versprechen von CRISPR

Seit ihren frühen Anfängen in den 1980er Jahren ist die Gentherapie ein heiliger Gral unter den Forschern, die nach Wegen suchen, um genetische Störungen zu heilen oder zu behandeln.

CRISPR ist ein relativ neues Gen-Editing-Tool, das "eine Revolution im Genom-Engineering in lebenden Systemen ausgelöst haben soll". Forscher bevorzugen CRISPR gegenüber älteren Methoden, weil es einfacher und schneller ist.

Die Technik ist eine Art molekulare Schere, die fehlerhafte DNA-Streifen herausschneidet, so dass sie mit anderen Werkzeugen durch korrigierte Versionen ersetzt werden können.

Matthew H. Porteus, Associate Professor für Pädiatrie an der Stanford University, Kalifornien, und leitender Autor der neuen Studie, hat seit mehreren Jahren versucht, Sichelzellengene mit Gen-Editing-Technologie Ziel für mehrere Jahre.

Er sagt, mit der neuen CRISPR-Technologie können sie viel schneller und effektiver arbeiten und die Zeit der Experimente erheblich verkürzen.

"Wir haben ein halbes Dutzend Jahre damit verbracht, das Beta-Globin-Gen mit der alten Technologie zu targetieren", bemerkt er und fügt hinzu, dass sie innerhalb einer Woche nach dem Versuch, CRISPR zu testen, ein Gen-Editing-Tool hatten, das viel besser war.

Für ihre neue Studie entnahmen Prof. Porteus und sein Team hämatopoetische Stammzellen aus dem Blut von Patienten mit Sichelzellenanämie und korrigierten das fehlerhafte Gen mit CRISPR, um einen Streifen DNA und einen Virus zu entfernen, um die korrekte Version einzufügen. Hämatopoetische Stammzellen sind Stammzellen, die Blutzellen bilden.

Sie konzentrierten die humanen hämatopoetischen Stammzellen so, dass 90 Prozent das korrigierte Sichelzellengen trugen und sie dann in junge Mäuse injizierten.

Proof of Concept, dass die Genbearbeitung die Sichelzellen reparieren kann

Prof. Porteus sagt, dass die hämatopoetischen Stammzellen die Fähigkeit besitzen, aus dem Blutkreislauf in das Knochenmark zu gelangen, wo sie sich dann "aufmachen und mit der Produktion anderer Blutzellen beginnen".

Sechzehn Wochen nach der Transplantation fanden die Forscher heraus, dass die Stammzellen im Knochenmark der Mäuse gedeihen.

Eine Gentherapie für Sichelzellenanämie müsste nicht alle Sichelzellen eines Patienten ersetzen, erklärt Prof. Porteus. Sie brauchen nur eine ausreichende Menge an normalen Zellen. Patienten, deren Sichelzellen unter 30 Prozent liegen, zeigen keine Krankheitssymptome.

Die Forscher müssen nun ihre Entdeckung durch eine Reihe von Tests durchführen, um die Sicherheitsaspekte des neuen Gen-Editierwerkzeugs zu untersuchen.

Dies wird keine leichte Aufgabe sein - keine CRISPR-editierten Gene wurden bisher in klinischen Studien am Menschen auf Sicherheit oder Wirksamkeit getestet. Eine besondere Herausforderung ist die Überwindung potentieller sogenannter "Off-Target" -Effekte, bei denen die Molekularschere versehentlich das falsche Stück DNA herausgeschnitten hat.

Prof. Porteus sagt, Stanford baut die Infrastruktur, damit sie beginnen können, ihre Ergebnisse aus dem Labor herauszuholen und sie auf die Arten von Systemen zu skalieren, die für die Gentherapie von Patienten benötigt werden.

Für jetzt können er und sein Team sagen, dass ihre Gen-editierten menschlichen hämatopoetischen Stammzellen sich wie normale, gesunde menschliche hämatopoetische Stammzellen zu verhalten scheinen.

Sie schlagen vor, dass ihre Ergebnisse ein Beweis für das Konzept sind, dass die Verwendung von Gen-Editing bei Sichelzellen und anderen genetischen Krankheiten wie Thalassämie helfen kann.

"Was wir schließlich gezeigt haben, ist, dass wir es schaffen. Es ist nicht nur an der Tafel. Wir können Stammzellen von einem Patienten nehmen und die Mutation korrigieren und zeigen, dass diese Stammzellen zu roten Blutkörperchen werden, die sich nicht mehr zu Hämoglobin machen . "

Prof. Matthew Porteus

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