Genetische Mutation, die Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert

Wissenschaftler des MD Anderson Cancer Center der University of Texas haben eine sich selbst erhaltende "Schleife" molekularer Aktivität identifiziert, die Bauchspeicheldrüsenkrebs durch die Verbindung zweier charakteristischer Merkmale der Krankheit - Kras, einem Gen, das als molekularer An-Aus-Schalter dient - fördert bleibt bei "mu" an der "on" -Position hängen und NF-?B, ein Proteinkomplex, der die Aktivierung von Genen steuert. Darüber hinaus identifizierte das Team ein neues potenzielles Wirkstoffziel, um diesen Prozess zu blockieren.
Überaktives NF-?B treibt die Krankheit an, indem es Gene auslöst, die das Wachstum neuer Blutgefäße, Entzündungen und den programmierten Zelltod blockieren.
Die Studie, finanziert durch Zuschüsse aus dem National Cancer Institute, einschließlich MD Anderson Cancer Center Core Support Grant, wird in der Zeitschrift veröffentlicht Krebszelle.
Paul Chiao, Ph.D., Professor in MD Anderson's Abteilung für molekulare und zelluläre Onkologie und leitender Autor der Studie, erklärte:

"Kras ist in 80 bis 95 Prozent der pankreatischen duktalen Adenokarzinome mutiert und ist die häufigste Mutation unter allen Krebsarten."

Jedes Jahr in den USA werden ungefähr 42.000 Personen mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas diagnostiziert. Seit Jahrzehnten beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 1-3%, und das mediane Überleben nach der Diagnose beträgt 6 Monate, obwohl die Schätzungen variieren.

Interleukin-1? ist ein neues potenzielles Wirkstoffziel

Chiao erklärte:

"Es hat viele Versuche gegeben, mutiertes Kras zu hemmen, aber es ist ein schwer erreichbares Ziel, das bisher der Behandlung widerstanden hat. Wenn wir also Kras nicht treffen können, können wir vielleicht eines seiner nachgeschalteten Gene ansteuern. Diese Forschung identifiziert einige dieser Gene und schlägt vor, dass Interleukin-1apha (IL-1?) ein potenzielles therapeutisches Ziel ist. "

Das Team identifizierte, dass IL-1? eine entscheidende Rolle in einem sich selbst fortsetzenden Teufelskreis spielt:
Mutierter Kras löst eine Kettenreaktion aus, die die IL-1?-Expression aktiviert, die wiederum NF-?B durch die Proteinkinase IKK2 / ? auslöst, die den Inhibitor von NF-?B blockiert. Im Zellkern kontrolliert NF-?B die Gentranskription und reguliert zahlreiche entzündungsfördernde Gene, einschließlich IL-1?. Zusammen mit einem Protein, das p62 genannt wird, löst IL-1? NF-?B aus, das wiederum zurückkehrt, um die Schleife durch Auslösen seiner Aktivatoren zu verewigen.
Chiao, der drei Zuschüsse vom National Cancer Institute zur Erforschung von Bauchspeicheldrüsenkrebs hat, sagte:

"Es ist ein Teufelskreis. Wir untersuchen Signaltransduktionswege, um herauszufinden, warum es so eine schlimme Krankheit ist und um einen Schwachpunkt für eine zielgerichtete Therapie zu finden."

Die Forscher folgern:

"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass der Hauptverantwortliche für Krebs-bedingte Entzündungsreaktion und die Entwicklung von Pankreas intraepithelialen Neoplasien (Präkanzerosen) und Pankreas-Duktus-Adenokarzinom ist die Mutante Kras-initiierte konstitutive Aktivierung von NF-?B.
Dieser Prozess erzeugt eine Pro-Tumor-Mikroumgebung, indem er die Bildung neuer Blutgefäße, Entzündungen und Gewebereparatur fördert, die mit den Bedingungen vergleichbar sind, die bei einer vererbten Pankreatitis, einer Entzündung des Pankreas, die mit der Entwicklung von Krebs assoziiert ist, auftreten. "

Kras-Mutation, IL-1?, NF-?B sind korreliert und mit schlechtem Überleben assoziiert

In einer Reihe von Experimenten untersuchte das Team Maus- und Humantumoren sowie Mausstämme mit mutierter Kras-Expression in ihren Bauchspeicheldrüsen und fand:

• Damit die Kras-mutierten Mäuse präkanzeröse Legionen oder Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickeln konnten, war Active IKK2 / ? - der Aktivator von NF- & kgr; B - erforderlich.
• Die Deletion von IKK2 / Beta unterbrach Kras-stimulierte Entzündung und Zellproliferation, was darauf hinweist, dass chronische Entzündung eine lebenswichtige Rolle bei der Förderung der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt.
• In Kras-mutierten Mäusen zeigten Mikroarray-Profile der Genexpression, dass zahlreiche NF-?B-regulierte Entzündungsgene in hohen Spiegeln und aktiven IKK2 / ? vorhanden waren, aber nur in niedrigeren Spiegeln in Mäusen mit ausgeschiedenem IKK2 / ? gefunden wurden.
• Genau wie die Kras-mutierten Mäuse fanden sie eine hohe Expression der gleichen Entzündungsgene in humanen Pankreastumoren. Eine hohe Expression dieser Gene war mit einem positiven Lymphknotenstatus, einem späten Tumorstadium, einem hohen Risiko und einem schlechten Überleben verbunden.
• Die Expression mehrerer Gene, die durch NF-KB kontrolliert werden, schreitet von niedrigen Spiegeln in normalen Pankreaszellen zu höheren Spiegeln in präkanzerösen Läsionen und Tumoren, einschließlich IL-?, fort.
• Obwohl bekannt war, dass IL-1 & agr; sowohl ein Ziel als auch ein Induktor von NF-KB ist, war seine Expression niemals mit mutiertem Kras assoziiert worden. Die Forscher entdeckten, dass stromabwärts liegende Ziele von Kras, einschließlich IL-1?, unterbrochen werden, wenn IKK2 / ? inaktiviert wird.
• Eine Überexpression von IL-1 & agr ;, Kras-Mutation und NF-& kgr; B wurde als korreliert und mit einem schlechten Überleben in Verbindung gebracht.
• IL-1a und p62 unterstützen die fortgesetzte Aktivierung von NF- & kgr; B und seine Gentranskriptionsaktivität.

Co-Autoren mit Chiao sind Jianhua Ling, Ph. D., Dr. med. Rulying Zhao, Ph. D. Qianghua, Zhe Chang, Ph. D. und Mien-Chie Hung, Ph.D. , von MD Anderson's Abteilung für molekulare und zelluläre Onkologie; Ya'an Kang, M. D., Ph.D., und Jason Fleming, M. D., MD Anderson's Abteilung für chirurgische Onkologie; Huamin Wang, M. D., Ph.D. und Jinsong Liu, M.D., Ph.D., MD Anderson's Department of Pathology; Dung-Fang Lee, Ph.D., und Ihor Lemischka, Ph.D., der Black Family Stammzellen-Institut der Mount Sinai School of Medicine; Jin Li, Ph.D., vom Zentrum für angewandte Genomik des Kinderkrankenhauses von Philadelphia; und Bailu Peng, Ph.D. des Entomologischen Instituts Guangdong, Guangdong, China.
Geschrieben von Grace Rattue