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Genetische Technik korrigiert Spaltenlippe im Mausmodell

Unter Verwendung genetischer Techniken gelang es Forschern des Weill Cornell Medical College, Lippenspalten in Mausembryonen, die speziell für die Untersuchung von Gaumenspalten und Lippenspalten entwickelt wurden, erfolgreich zu reparieren. Dieser neuartige Durchbruch könnte zeigen, wie der Zustand beim Menschen verhindert oder behandelt werden kann.
Lippen- und Gaumenspalten gehören zu den häufigsten Geburtsfehlern. Behandlung für diese Defekte umfasst mehrere Operationen, Kieferorthopädie sowie Sprachtherapie. Bisher haben nur wenige vorklinische Techniken es Wissenschaftlern ermöglicht, die molekularen Ursachen dieser Defekte zu untersuchen. Insbesondere gibt es nicht genügend Tiermodelle, die genau den Beitrag mehrerer Gene zu diesen angeborenen Defekten beim Menschen widerspiegeln.
In einer aktuellen Studie in der Zeitschrift veröffentlicht Entwicklungszelle, das erste multigenische Mausmodell der Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte wurde von Dr. Licia Selleri, Associate Professor für Zell- und Entwicklungsbiologie am Weill Cornell Medical College, und ihren Koautoren gemeldet. Die Studie offenbarte die Rolle von Genen für Pbx (Prä-B-Zell-Leukämie-Transkriptionsfaktor) -Proteine ??bei der Regulierung zellulärer Signalverhaltensweisen, die für die Entwicklung dieser Deformitäten wesentlich sind. Darüber hinaus stellte das Team fest, dass die Veränderung eines Molekültyps innerhalb des Wnt-Signalwegs (der aus einem Netzwerk von Proteinen besteht, die für ihre Rolle in der Embryogenese am besten bekannt sind) ausreicht, um die Anomalien zu korrigieren.
Seit einigen Jahren untersucht Dr. Selleri Pbx-Proteine. In einer früheren Untersuchung zeigte Dr. Selleri, wie Pbx Proteine ??an der Organ- und Skelettentwicklung beteiligt sind. In ihrer jüngsten Untersuchung, Selleri und ihre Kollegen, einschließlich Postdoktoranden Drs. Elisabetta Ferretti und Bingsi Li verwendeten mutante Mäuse, denen verschiedene Kombinationen von drei Pbx-Genen im Ektoderm fehlten (die embryonale Zellschicht, die die Nase und die Lippe bildete), um zu untersuchen, ob Pbx-Proteine ??auch zur Gesichtsentwicklung beitragen.
Sie entdeckten, dass bei allen Mausembryonen mit diesen Mutationen nur Mutationen, die mehrere Pbx-Gene betreffen, zu einer vollständigen Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte führten. Dr. Selleri erklärt:

"Dieser Befund unterscheidet sich von denen früherer Studien mit anderen Säugetiermodellen dieser Bedingungen, bei denen eine Mutation in einem einzelnen Gen nur bei einigen der Tiere Defekte hervorrief. Die Rolle von Pbx-Genen bei der Entwicklung der Gesichtsform ist a neues und überraschendes Ergebnis. "

Darüber hinaus stellte das Team fest, dass Mausembryonen mit mehreren Pbx-Mutationen entweder eine reduzierte Wnt-Aktivität, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Embryos spielt, im Ektoderm hatten. Der erste Autor dieser Studie, Dr. Ferretti, entdeckte, dass Pbx-Gene eine Kette von Signalmolekülen koordinieren, die mit oder ohne Gaumenspalte assoziiert sind, einschließlich Fibroblast-Wachstumsfaktoren, Wnt, p63 sowie Interferon-Regulatorfaktor 6 (Irf6) - Signalwege, die über Säugetierarten existieren. Wenn dieses Netzwerk gestört ist, führt dies zu einer Abnahme des programmierten Zelltods, was die richtige Verschmelzung von Gesichtstüchern behindert und zu einer Lippenspalte führt.

Erstaunlicherweise verschwanden die Spaltlippen bei allen diesen Tieren vollständig, als Dr. Li, der zweite Autor der Untersuchung, genetische Techniken einsetzte, um die Wnt-Aktivität im Ektoderm von Mausembryos innerhalb von Pbx-Mutationen wiederherzustellen. Dr. Selleri erklärt:
"Nach meinem Wissen ist dies das erste Mal, dass jemand diesen Defekt bei Embryonen korrigiert hat, und wir zeigen hier wirklich, dass Wnt ein kritischer Faktor ist. Dies ist ein sehr provokantes Ergebnis, weil es eine völlig neue Strategie für die Reparatur von Geweben eröffnet. "

Um diese Untersuchung weiter zu verfolgen, plant Dr. Selleri zu untersuchen, ob das Hinzufügen von Wnt-Molekülen zu Pbx-mutierten Mausembryonen, die in einer Umgebung platziert sind, die die Gebärmutter nachahmt, ausreichend ist, um die Defekte zu verhindern oder zu korrigieren. Dr. Selleri sagte: "Im Vergleich zu genetischen Manipulationen wäre dieser Ansatz, Wnt-Signale direkt an die Gebärmutter abzugeben, realistischer für die Implementierung in Menschen."
Dr. Selleri, hat jetzt mit Jason Spector, Assistenzprofessor für plastische Chirurgie am Weill Cornell Medical College und mit Larry Bonassar, Associate Professor für Biomedizinische Technik an der Cornell University, zusammengearbeitet, um Wnt-bezogene Techniken zur Gewebereparatur, wie Gewebe, zu konzipieren Implantate zur Abgabe von Wnt-Molekülen zur Korrektur von Abnormalitäten ohne die Notwendigkeit mehrerer Operationen, entweder in der Gebärmutter vor der Geburt des Fötus oder nach der Geburt.

Weitere Mitarbeiter der Untersuchung sind Rediet Zewdu und Victoria Wells von Weill Cornell Medical College; Jean M. Hebert vom Albert Einstein College für Medizin in der Bronx, N.Y .; Courtney Karner von der University of Texas, Southwestern Medical Center, in Dallas, Texas; Matthew J. Anderson vom National Cancer Institute in Frederick, Md .; Trevor Williams von der Universität von Colorado, Denver; Jill Dixon und Michael J. Dixon von der Universität von Manchester in Großbritannien; und Michael J. Depew vom King's College London in der U.K.
Die Studie wurde von einem Marie-Curie-Stipendium, dem Medical Research Council in Großbritannien, der Royal Society, dem King's College London, der March of Dimes und Birth Defects Foundation, den National Institutes of Health, der Cleft Palate Foundation und dem Alice Bohmfalk Trust unterstützt .
Geschrieben von Grace Rattue

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