Wie schädigen BRCA1-Mutationen Brustkrebszellen? Forscher demonstrieren

Forscher am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center haben während ihrer Arbeit mit Brustzellen gezeigt, dass Brustzellen anfällig für Krebs werden, wenn eine einzige Kopie des Brustkrebs-Gens BRCA1 inaktiviert wird. Es verursacht genetische Instabilität in den Zellen durch die Verringerung ihrer Fähigkeit, DNA-Schäden zu reparieren.
Der führende Risikofaktor für erblichen Brustkrebs ist eine vererbte Mutation im BRCA1-Gen, die eine genaue Überwachung oder prompte präventive Mastektomie erfordert.
Die Durchbrüche könnten den Forschern helfen, ein Medikament zu entwickeln, das erblich bedingtem Brustkrebs vorbeugt, sowie Hilfsmittel, um diejenigen zu identifizieren, die am meisten von prophylaktischen Behandlungen profitieren. Die Studie wird im Internet veröffentlicht Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften 25. Oktober.

Es wird angenommen, dass BRCA1 ein Tumorsuppressor-Gen ist

Wie genau die BRCA1-Inaktivierung das Krebsrisiko erhöht, ist ein Rätsel geblieben. Es wird angenommen, dass BRCA1 ein "Tumorsuppressor" -Gen ist. Gewöhnlich wird Krebs nicht durch den Verlust einer Kopie solcher Gene verursacht, da jedes Individuum mit zwei Kopien jedes Gens geboren wird (eines von jedem Elternteil), und die zweite Kopie ist ausreichend, um Zellen auf eine ähnliche Weise gesund zu halten, dass a Das Auto kann sicher anhalten, nachdem es die Vorderradbremsen verloren hat, während die hinteren Bremsen noch funktionieren.
Den Forschern zufolge scheint sich Krebs in solchen Fällen erst zu entwickeln, nachdem die zweite Kopie des Gens beschädigt wurde, d. H. Zufällige Mutation während der Zellteilung, was zu einem unkontrollierten Zellwachstum führt.
Mausmodelle von BRCA-verwandten Krebsarten haben gezeigt, dass Schäden an Genen, wie TP53, vor der Beschädigung der zweiten Kopie von BRCA aufgetreten sind.
Ben Ho Park, M. D., Ph.D., Associate Professor für Onkologie am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, erklärte:

"In der Theorie würde dieser Prozess eine lange Zeit und BRCA-bezogenen Brustkrebs nehmen
in einem frühen Alter auftreten. "

Für die Untersuchung verwendete das Team eine neuartige Technologie, um eine einzige Kopie einer typischen BRCA1-Mutation in normale Brustzellen zu bringen.
Die Haupttheorie war, dass die ursprüngliche Inaktivierung einer einzelnen Kopie von BRCA1 zusätzliche DNA-Mutationen erzeugt, um sich schneller als normal zu erweitern - ein Zustand, der "genomische Instabilität" genannt wird.
Park erklärt:

"Das von BRCA1 kodierte Protein ist an der Reparatur von größeren DNA-Brüchen beteiligt, daher würde es Sinn machen, dass seine Inaktivierung die Resistenz einer Zelle gegenüber DNA-Mutationen schwächen könnte."

Allerdings fügt Park hinzu, dass die Konsequenz, eine einzige Kopie von BRCA1 zu verlieren, schwer zu modellieren und schwer zu untersuchen war. Ergebnisse früherer Versuche, Mäuse mit BRCA1-Einzelkopie-Mutationen zu produzieren, waren unsicher, da die Mäuse nicht in der Lage waren, das Muster menschlicher Krebserkrankungen zu zeigen. Darüber hinaus war es für die Forscher schwierig, menschliche Zelllinien zu erzeugen, bei denen der einzige Fehler eine einzige mutierte Kopie von BRCA1 ist.
Um ihre Theorie zu testen, wählte das Team zuerst Zelllinien aus, die aus nicht-krebsartigen menschlichen Brustepithelzellen gewonnen wurden - wo BRCA1-Brustkrebserkrankungen ihren Ursprung haben. Eine fortgeschrittene Gen-Targeting-Methode wurde dann verwendet, um neue Zelllinien, die eine typische Krebs-assoziierte BRCA1-Mutation in nur einer Kopie des Gens haben, zu generieren.
Danach wurden Tests an beiden Zelltypen - Zellen mit der BRCA1-Mutation und den ursprünglichen Zellen mit zwei gesunden Kopien von BRCA1 - durchgeführt, um ihre DNA-Reparaturaktivität zu vergleichen. Das Team zeigte, dass Zellen mit BRCA1-Mutationen bei der Durchführung der Art der DNA-Reparatur, von der bekannt ist, dass sie das BRCA1-Protein umfasst, nicht so wirksam waren.
Sie fanden heraus, dass die BRCA1-mutierten Zellen mit einer DNA-schädigenden Chemotherapie oder Bestrahlung eher sterben. Darüber hinaus verloren BRCA1-mutierte Zellen, die sich viele Wochen lang teilen durften, weitere Gene, darunter solche, die in Brusttumoren häufig mutiert waren. Ähnliche genetische Verluste wurden bei nicht-kanzerösen Brustzellen von Frauen mit BRCA1-Mutationen beobachtet.
Park sagte:

"Dies zeigt, dass die Tatsache, dass nur eine einzige Arbeitskopie von BRCA1 vorliegt, tatsächlich Veränderungen in einer Zelle hervorruft, von der man erwarten würde, dass sie zu Krebs führt.
Wir hoffen, dieses neue System nutzen zu können, um andere bekannte BRCA1-Mutationen einzuführen, um eine bessere Vorstellung vom relativen Krebsrisiko zu bekommen, das jede einzelne Mutation darstellt, denn im Moment gibt es nur wenige gute Möglichkeiten, dies zu tun. In der Zukunft hoffen wir, das Risiko weiter zu definieren, so dass Familienmitgliedern mit einer BRCA1-Mutation eine präventive Behandlung oder eine Operation empfohlen werden kann, und solche mit anderen BRCA1-Mutationen könnten auf ein sorgfältiges Screening angewiesen sein. "

Darüber hinaus könnten die Zellmodelle hilfreich sein, um die Anfälligkeit verschiedener BRCA1-Mutationen für Medikamente zu bestimmen, fügt Park hinzu. Gegenwärtig werden Krebsmedikamente, bekannt als PARP-Inhibitoren, in klinischen Studien gegen Tumore mit BRCA1-Mutationen getestet.
Das Lebenszeitrisiko der Entwicklung von Brustkrebs wurde bei Frauen, die mit einer mutierten Kopie von BRCA1 geboren wurden, zwischen 50% und 90% angegeben. Darüber hinaus haben sie ein hohes, aber variables Risiko für Eierstockkrebs und andere Krebsarten.
Geschrieben von Grace Rattue