Wie wirkt sich ApoE4 auf das Alzheimer-Risiko aus? Neue Hinweise

Obwohl es eine starke Assoziation zwischen häufigen Mutationen des ApoE-Gens und dem Risiko für die Entstehung von Alzheimer-Krankheit gibt, wussten die Forscher noch nicht, welche Rolle dieses Gen bei der Krankheit spielt.
Von den drei ApoE-ApoE2-, ApoE3- und ApoE4-Typen stellte das Team fest, dass ApoE4 bei Mäusen die Blutgefäße schädigt, die dem Gehirn Nährstoffe zuführen.
Das ApoE-Gen kodiert ein Protein, das hilft, das Niveau und die Verteilung von Cholesterin und anderen Lipiden im Körper zu regulieren. Forscher glauben, dass ApoE2 vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Alzheimer schützt, ApoE3 neutral ist und dass ApoE4 ein höheres Risiko für beide Erkrankungen darstellt.
Die Studie, finanziert von den National Institutes of Health und veröffentlicht in der Zeitschrift Natur, geleitet von Berislav Zlokovic, M. D., Ph.D., Direktor des Zentrums für Neurodegeneration und Regeneration am Zilkha Neurogenetischen Institut, Keck School of Medicine, Universität von Südkalifornien, Los Angeles.
Dr. Zlokovic erklärte:

"Die Rolle von ApoE4 bei der Alzheimer-Krankheit zu verstehen, könnte einer der wichtigsten Wege zu einer neuen Therapie sein. Unsere Studie zeigt, dass ApoE4 eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die das vaskuläre System des Gehirns schädigen."

Normalerweise haben Mäuse nur eine einzige Version von ApoE. Die Forscher untersuchten jedoch gentechnisch veränderte Mäuse, darunter drei Linien, die nur menschliches ApoE2, ApoE3 oder ApoE4 produzieren, und eine Linie, der das ApoE-Gen fehlt.
Sie entdeckten, dass Mäuse mit der ApoE4-Version oder Mäuse, die überhaupt kein ApoE produzierten, eine undichte Blut-Hirn-Schranke hatten, die es schädlichen Proteinen erlaubte, in die Gehirne der Mäuse einzudringen.

Nach einigen Wochen entdeckte das Team, dass die Mäuse kleine Blutgefäße verloren hatten, dass die Verbindungen zwischen den Gehirnzellen verloren gingen und dass sich die Gehirnfunktion veränderte.
Roderick Corriveau, Ph.D., ein Programmdirektor des nationalen Instituts für neurologische Störungen und Schlaganfall (NINDS) des NIH, das die Studie finanziert, erklärte:

"Die Studie zeigt, dass eine Schädigung des vaskulären Systems des Gehirns eine Schlüsselrolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen kann, und unterstreicht die wachsende Anerkennung von potenziellen Verbindungen zwischen Schlaganfall und Demenz vom Alzheimer-Typ. Außerdem könnten wir das Risiko für Alzheimer senken unter ApoE4-Trägern durch die Verbesserung ihrer Gefäßgesundheit. "

Das Team fand auch heraus, dass ApoE2 und ApoE3 im Gegensatz zu ApoE4 dazu beitragen, das Niveau von Cyclophilin A (CypA), einem entzündlichen Molekül, zu kontrollieren.
Sie stellten fest, dass in Blutgefäßen von Mäusen, die nur ApoE4 produzieren, die CypA-Spiegel etwa fünfmal höher waren. Das überschüssige CypA führte zu einer Aktivierung des MMP-9-Enzyms, das Proteinkomponenten der Blut-Hirn-Schranke zerstört. Cyclosporin A-Therapie, ein Immunsuppressivum, das CypA blockiert, hielt die Blut-Hirn-Schranke aufrecht und reduzierte die Hirnschädigung. Früheren Studien zufolge hatte der MMP-9-Inhibitor ähnliche positive Effekte, die Gehirnschäden nach Schlaganfall in Tiermodellen verringerten.
Suzana Petanceska, Ph.D., eine Programmdirektorin des NIH National Institute on Aging (NIA), die auch die Studie finanzierte, sagte:

"Diese Ergebnisse deuten auf Cyclophilin A als potenzielles neues Wirkstoffziel für die Alzheimer-Krankheit hin.
Viele Bevölkerungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen vaskulären Risikofaktoren in der Lebensmitte, wie Bluthochdruck und Diabetes, und dem Risiko für Alzheimer im fortgeschrittenen Lebensalter gezeigt. Wir brauchen mehr Forschung, um unser Verständnis der beteiligten Mechanismen zu vertiefen und zu testen, ob Behandlungen, die vaskuläre Risikofaktoren reduzieren, gegen Alzheimer hilfreich sein können. "

In den Vereinigten Staaten sind mehr als 5 Millionen ältere Erwachsene von Alzheimer betroffen. Beta-Amyloid ist ein Kennzeichen der Krankheit und ist ein toxisches Proteinfragment, das sich in Klumpen oder Plaques im Gehirn ansammelt. Genmutationen, die zu erhöhten Beta-Amyloid-Spiegeln führen, sind mit einem seltenen Typ von Alzheimer verbunden, der zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr auftritt.
Den Forschern zufolge ist die ApoE4-Genvariante am stärksten mit dem späten Auftreten von Alzheimer assoziiert. Menschen, die eine Kopie von ApoE4 erben, haben eine dreimal höhere Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, und Menschen, die zwei Kopien erben, eine von jedem Elternteil, haben eine 12mal höhere Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken.
Die Forscher heben hervor, dass, obwohl bekannt ist, dass Beta-Amyloid in Blutgefäßen akkumuliert und diese schädigt, die Blutungen ins Gehirn verursachen, ApoE4 das Gefäßsystem unabhängig vom Beta-Amyloid zerstören kann. Laut Dr. Zlokovic macht es dieser Schaden schwieriger, Beta-Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen. Einige Prüfmedikamente konzentrieren sich auf die Zerstörung von Amyloid-Plaques, aber Therapien zur Kompensation von ApoE4 könnten helfen, die Bildung von Plaques zu verhindern, sagte er.
Geschrieben von Grace Rattue