Wie das Schizophrenie-Gen, das mit psychiatrischen Störungen verbunden ist, die Entwicklung des Gehirns beeinträchtigt

Forscher haben herausgefunden, dass die Genvariante DISC1, die mit Schizophrenie und anderen psychiatrischen Störungen in Verbindung steht, einen bestimmten Signalweg in Neuronen beeinträchtigt, der für die normale Entwicklung des Gehirns entscheidend ist. Li-Huei Tsai, Direktor des Picower Instituts für Lernen und Gedächtnis des MIT und seine Kollegen, berichten in der Ausgabe vom 17. November über ihre Ergebnisse Neuron.
DISC1, kurz für Disrupted in Schizophrenie-1, wurde erstmals in einer großen schottischen Familie mit hohen Raten von Schizophrenie, bipolarer Störung und Depression identifiziert, und neuere Studien haben gezeigt, dass die Mutation zu Veränderungen der Hirnstruktur und kognitiven Funktionsstörungen führen kann. Aber wie genau das geschah, blieb etwas unklar.
Für ihre Studie screenten Tsai und Kollegen die Gene von 750 Teilnehmern. Einige der Teilnehmer waren gesund und einige hatten psychiatrische Erkrankungen. Sie fanden mehrere häufige Varianten von DISC1, aber es war klar, dass sie, obwohl sie die Gehirnentwicklung beeinträchtigten, nicht ausreichten, um eine psychiatrische Erkrankung hervorzurufen.
Tsai sagte den Medien, dass viele Menschen diese Mutationen tragen und dass sie wahrscheinlich einige Mängel in ihrer Gehirnentwicklung haben:
"Es ist aber auch ziemlich klar, dass das allein nicht ausreicht, um psychische Störungen zu verursachen. Das steht im Einklang mit der Vorstellung, dass es wahrscheinlich eine Kombination mehrerer verschiedener genetischer Variationen geben muss, um ein klinisch messbares Ergebnis auszulösen."
In früheren Untersuchungen fanden Tsai und das Team heraus, dass DISC1 einen Zellsignalweg namens Wnt steuert, der die Stammzellproliferation im embryonalen Stadium stimuliert. Dieser Weg fördert auch die Proliferation von Neuroprogenitorzellen, unreifen Zellen, die schließlich zu Neuronen werden, und diese Funktion ist im Hinblick auf die Entwicklung psychiatrischer Krankheiten interessant.
Tsai erklärte in dieser Studie, dass DISC1 tatsächlich die Integrität des Wnt-Signalwegs beibehält, so dass jede Variante von DISC1, die es unterminiert, die Proliferation von Neuroprogentoren beeinflussen wird, mit einer Folgewirkung auf die Entwicklung des Gehirns. DISC1 hält den Weg aufrecht, indem es ein Enzym namens Gsk3-beta absperrt.
Es ist interessant, dass Lithium, eine übliche Behandlung für eine bipolare Erkrankung, gegen Gsk3-beta gerichtet ist.
Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Studie entschied sich das Team für diese Studie, die Möglichkeit zu untersuchen, dass sich DISC1 wie das natürliche Äquivalent von Lithium, "endogenes Lithium", verhält, um das Wnt-Signal in Gang zu halten.
Als die Forscher die DISC1-Varianten bei den Teilnehmern fanden, von denen die Hälfte gesund und die Hälfte schizophren oder bipolar war, war keine der einzelnen Mutationen bei den Teilnehmern mit psychiatrischen Erkrankungen signifikant häufiger als bei den gesunden Teilnehmern.
Tsai sagte, dies suggeriert, dass beim Menschen die DISC1-Varianten allein nicht ausreichen, um eine Krankheit auszulösen.
Also experimentierten sie weiter. Sie wählten vier der am häufigsten vorkommenden DISC1-Varianten (A83V, R264Q und L607F und S704C) und testeten sie in Mäusen, Zebrafischen und menschlichen Zellen.
Sie fanden heraus, dass drei (A83V, R264Q und L607F, aber nicht S704C) der vier von ihnen getesteten Varianten tatsächlich die Wnt-Signalisierung störten. Aber das waren auch die Varianten, die bei gesunden Menschen in gleichem Maße vorhanden sind, so dass dies wiederum nicht der einzige Weg zur Krankheit sein kann.
Die vierte Variante, die das Wnt-Signal nicht unterbrach, machte jedoch etwas anderes, das interessant war: Es schien zu verhindern, dass Neuronen die richtigen Stellen in Schlüsselstadien der Gehirnentwicklung bewegen können, wenn sie sich mit anderen Zellen verbinden müssen .
Albert Wong, ein Associate Professor für Pharmakologie an der Universität von Toronto war nicht an der Studie beteiligt. Er sagte den Medien, dass diese Ergebnisse "ein wichtiger Schritt vorwärts" sind, um zu verstehen, wie DISC1-Varianten die Entwicklung der Gehirnstruktur und -funktion beeinflussen.
"Diese Arbeit von Tsais Labor stellt die entscheidende Verbindung zwischen krankheitsassoziierten humanen DISC1-Varianten und Wnt / Gsk3-beta-Signalwegen und Gehirnentwicklung her", sagte Wong.
Tsai sagte, dass es nicht überraschend ist, dass es angesichts all dieser Störungen auf zellulärer Ebene immer noch nicht zu einer Krankheit führt:
"Das Gehirn ist wirklich ein bemerkenswertes Organ. Es ist nur so plastisch und hat diese enorme Kapazität, um irgendwelche Arten von Defekten zu kompensieren."
Sie freut sich auf zukünftige Studien, die weitere Varianten aufdecken, die bei der Entwicklung von Schizophrenie und anderen psychiatrischen Störungen eine Rolle spielen könnten.
Deutsch: bio-pro.de/de/region/stern/magazin/...2/index.html. Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...1/index.html Genauso wie Tsai und seine Kollegen die genetischen Faktoren betrachten, schreiben sie auch in ihren Neuron dass sie die Biochemie des Wnt-Signalwegs untersuchten und dabei gesunde Teilnehmer mit denen mit bipolarer Erkrankung verglichen. Sie fanden heraus, dass die Signalisierung bei Patienten mit bipolarer Krankheit viel schwächer war, was darauf hindeutet, dass sie einige der gleichen Ursprünge wie Schizophrenie haben: nicht nur in Bezug auf Genvarianten, sondern auch in Bezug auf die Biochemie, sagte Tsai.
Geschrieben von Catharine Paddock

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