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Ideales neues Anti-Malaria-Ziel enthüllt in der Parasit-Protein-Struktur

Wissenschaftler haben die Struktur eines Proteins geknackt, das für den Parasiten lebenswichtig ist Plasmodium falciparum, diejenige, die die tödlichste Form von Malaria verursacht. Sie schlagen vor, dass das Protein, ein Schlüsselenzym bei der Erzeugung von Zellmembranen, ein ideales Ziel für Anti-Malaria-Medikamente sein könnte, insbesondere da das Protein beim Menschen nicht vorhanden ist.
Die Studie wurde vom Department of Biology der Washington University in St. Louis, Missouri, geleitet. Ein Bericht darüber erscheint in der Ausgabe vom 6. Januar als "Paper of the Week" Das Journal der biologischen Chemie.
Im Jahr 2010 hat Malaria 655.000 Menschen weltweit getötet. Die Krankheit wird durch fünf verschiedene Arten verursacht Plasmodium, ein Parasit, der im Darm seines primären Wirts, der Mücke, lebt, aber die tödlichste Form von Malaria kommt davon, von einer Mücke gebissen zu werden, die die Spezies trägt Plasmodium falciparum.
Neue Medikamente gegen Malaria werden dringend benötigt: nicht nur P. falciparum Sie ist für die schwerste Form der Malaria verantwortlich und kommt in Gebieten vor, in denen etwa 40% der Menschen auf der Welt leben. Drogen, die früher einmal gearbeitet haben, verlieren an Wirksamkeit, zum Teil, weil Fälschungen zu weitverbreitetem Widerstand geführt haben.
In einem Biologie-Labor an der Washington University brauchten Forscher sechs Jahre und mehr, um die Struktur und Funktion des Proteins, eines Enzyms namens PMT (kurz für Phosphoethanolamin-Methyltransferase), aufzudecken.
In früheren Arbeiten hatten sie bereits festgestellt, dass das Enzym die Aufgabe hat, Methylgruppen zu einem Startmolekül hinzuzufügen, das Phosphoethanolamin genannt wird und an der Bildung der Zellmembranen beteiligt ist.
Und obwohl es in anderen Organismen ähnliche Proteine ??gibt, haben Menschen es nicht.
Diese Eigenschaften machen es zu einem idealen Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Malaria.
Senior Autor Dr. Joseph M. Jez, Dozent für Biologie in Kunst und Wissenschaft, sagte der Presse:
"In meinem Labor kristallisieren Proteine ??Proteine, so dass wir sehen können, wie sie in drei Dimensionen aussehen."
"Die Idee ist, dass wenn wir die Struktur eines Proteins kennen, es einfacher sein wird, Chemikalien zu entwickeln, die auf das aktive Zentrum des Proteins zielen und es abschalten", fügte er hinzu.
Die Forscher haben einen interessanten Weg zur Kristallisation eines Proteins perfektioniert. Sie legen eine Lösung aus einem Salz oder etwas anderem, das das Protein am Boden eines kleinen Brunnens austrocknen kann. Dann, wie Jez erklärt: "Wir geben einen Tropfen unseres flüssigen Proteins auf einen Mikroskop-Deckglas und drehen es über die Oberseite des Wells, so dass der Proteintropfen kopfüber im Well hängt".
Dies hilft, langsam Wasser aus dem Protein zu ziehen, ähnlich wie Kandiszucker, außer im Fall von Süßigkeiten ist es die Schnur, die in das Glas der Zuckerlösung hängt, die hilft, Wasser zu entziehen.
Es gibt noch einen weiteren Unterschied: Bei der Herstellung von Kandiszucker zögert der Zucker nicht, Kristalle zu bilden, aber in diesem Prozess ist das Protein sehr zurückhaltend.
In der Tat dauerte es sechs Jahre intensiver Forschung, bis sie acht Proteine ??mit insgesamt 4.000 Bedingungen durchmustert hatten. Sie verwendeten 24 Vertiefungen zu einer Schale mit einer Rate von ungefähr 500 Vertiefungen pro Protein. Und dann mussten sie auch verschiedene Kombinationen von Liganden zu den Proteinen ausprobieren und diese auch kristallisieren.
Die meisten dieser Arbeiten wurden von Soon Goo Lee, einem Erstautor, gemacht, einem Doktoranden in Jez 'Labor.
An dieser Stelle möchten Sie vielleicht fragen, warum Sie eine kristalline Form des Proteins herstellen müssen, um seine molekulare Struktur in 3D zu bestimmen? Das wird deutlicher, wenn man erkennt, dass ein wirklich schöner großer Kristall ein starkes, klares Streubild erzeugt, wenn Röntgenstrahlen durch ihn hindurch projiziert werden. Das Muster wird durch die eindeutige Anordnung der Atome im Kristall erzeugt, die für verschiedene Moleküle nie gleich ist.
Während das Streubild der Röntgenstrahlen selbst die 3D-Molekülstruktur des Proteins nicht offenbart, haben die Wissenschaftler genug mathematische Informationen, um die relativen Positionen der Atome in den Röntgenstrahlen zu berechnen Proteinmolekül.
Es ist ein bisschen so, als würde man einen Kieselstein in einen stillen Teich werfen und dann mit dem Muster der Wellen, die an den Rändern ankommen, herausfinden, wo die Kieselsteine ??hineinkommen.
Während diese metaphorische Beschreibung es einfach und unkompliziert klingen lässt, ist es in der Praxis sehr schwer. Es gab viele technische Schwierigkeiten mit der Plasmodium Enzym schließlich zu kristallisieren, einschließlich der Tatsache, als dies geschah, vier hauchdünne Kristalle entstanden, übereinander gestapelt.
Jez erklärte, dass Lee, als sie den Block der zu röntgenden Kristalle nahmen, tatsächlich eine Operation unter dem Mikroskop machten und ein kleines Stück davon abbrachen, und zur allgemeinen Überraschung gelang es ihnen, ein sauberes Beugungsmuster zu erhalten.
Der Moment der Wahrheit kam, als sie die Beugungsergebnisse in den Computer eingaben, die Rückrechnung machten und Lee mit einem Finger auf der Maustaste hielt: Ein letzter Klick würde zeigen, ob sich die Jahre harter Arbeit ausgezahlt hatten.
Sie hatten. Als Lee mit der Maus klickte, sah er eine klare Elektronendichtekarte in außergewöhnlich scharfem Fokus.
Jez erklärte, dass der nächste Schritt darin bestehe, die Elektronendichtekarte zu verwenden, um eine Struktur aufzubauen, die der Aminosäuresequenz des Proteins entspricht:
"Das erste, was du machst, ist, die Aminosäuregruppen zu verbinden und sie miteinander zu einer Kette zu verbinden. Es ist wie ein langer Faden, von dem jeder Zentimeter eine Aminosäure ist, und deine Aufgabe ist es, diesen Faden aufzunehmen und hineinzubewegen drei Dimensionen durch diese Elektronendichtekarte. "
Dann müssen Sie die Seitenketten hinzufügen, die eine Aminosäure von einer anderen unterscheiden.
"Die Aminosäuresequenz ist bekannt", sagte Jez, "Ihr Ziel ist es, die Art und Weise, wie Sie die Aminosäuren in der Elektronendichtekarte an diese Sequenz anreihen, aufeinander abzustimmen."
Die Forscher erstellten einen "Cartoon" der Elektronendichtekarte, um die Struktur des Proteins besser zu erkennen und herauszufinden, wie es funktioniert.
Der Trickfilm half ihnen zu "sehen", wie sich die beteiligten Moleküle in der aktiven Stelle des Enzyms befinden, die "Tasche", wenn Sie möchten, wo die Chemie stattfindet.
Jez sagte:
"Das PMT-Enzym versucht, zwei Moleküle zu verbinden. Dazu muss es sie an Ort und Stelle halten, damit die Chemie passieren kann, und dann muss sie sie loslassen."
Er sagte, sie denken, dass das Protein einen "Deckel" hat, der sich öffnet und schließt: Es bleibt offen, lässt die Stelle aktiv, bis die Substrate eintreten und es schließt sich, und wenn es das tut, legt es die Substrate zusammen.
Die Forscher stellen in ihrem Bericht fest, dass diese Einblicke in die strukturellen Merkmale und Funktionen von PMT einige potenzielle Ziele für Anti-Malaria-Medikamente aufzeigen, die tödlich sein könnten Plasmodium ohne Menschen zu schädigen, sagen sie, dass weitere Studien notwendig sind, um "die evolutionäre Teilung der metabolischen Funktion im Phosphobasenweg zu verstehen".
Es mag ein bedeutender Schritt sein, aber es ist noch ein weiter Weg.
Geschrieben von Catharine Paddock

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