Isentress (Raltegravir) zeigt Versprechen für erwachsene HIV-1-Patienten

Die diesjährige Ankündigung von Merck (MSD in den USA und Kanada) auf der 13. Europäischen AIDS-Konferenz (EACS 2011) in Belgrad, Serbien, zeigte die Ergebnisse ihrer neuen explorativen, vordefinierten Analysen ihres Integrasehemmers ISENTRESS® (Raltegravir). Tabletten in Kombinationstherapie im Vergleich zu Efavirenz in Kombinationstherapie bei zuvor unbehandelten (nicht vorbehandelten) erwachsenen HIV-1-infizierten Patienten. Die STARTMRK-Phase-III-Studie läuft noch.
ISENTRESS wurde für die Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen (ARV) Wirkstoffen zur Behandlung von HIV-1-Infektionen bei erwachsenen Patienten entwickelt.
Die Ergebnisse zeigten, dass die ISENTRESS-Therapie nach 192 Wochen eine bessere Wirksamkeit als die Efavirenz-Behandlung aufweist. Die Forscher maßen den Prozentsatz der Patienten mit nicht nachweisbaren Virusspiegeln (weniger als 50 Kopien / ml) und stellten fest, dass 214 von 281 Patienten unter der ISENTRESS-Therapie nicht nachweisbare Virusspiegel von 76,2% hatten, verglichen mit 57%, dh 189 von 282 Teilnehmern Efavirenz. Das Konfidenzintervall betrug 95% (CI) 1,6, 16,4.
Darüber hinaus zeigte die ISENTRESS-Behandlung auch eine größere immunologische Wirkung, gemessen an der durchschnittlichen Zunahme der CD4-Zellzahl gegenüber der Baseline in Woche 192 (360,7 vs. 300,9 Zellen / mm (3); CI 24,1, 95,4) im Vergleich zur Efavirenz-Therapie.
Dr. Jürgen Rockstroh von der Universität Bonn in Bonn-Venusberg, der die Daten vorstellte, kommentierte:

"Diese Ergebnisse bieten einen weiteren Einblick in die virologische und immunologische Reaktion, die mit ISENTRESS in der Kombinationstherapie im Vergleich zu Efavirenz nach 192 Wochen bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit HIV-1 beobachtet wurde."

Der Marker von ISENTRESS basiert auf einer 96-wöchigen Evaluierungsphase von Plasma-HIV-1-RNA-Spiegeln in drei doppelblinden kontrollierten klinischen Phase-III-Studien.
Eine dieser Studien wurde an therapienaiven Erwachsenen durchgeführt, während die anderen beiden Studien klinisch fortgeschritten waren, drei Klassen ARV [Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI), Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI), Proteaseinhibitor (PI)] behandlungs-erfahrene Erwachsene. ISENTRESS ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine Behandlung verbunden, wenn es mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, aber die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurde bei pädiatrischen Patienten noch nicht nachgewiesen.
In der 192. Woche erwies sich ISENTRESS in Bezug auf Efavirenz als konsistent in seiner virologischen und immunologischen Wirksamkeit nach der Analyse vorspezifizierter demografischer Merkmale, wie Alter, Geschlecht, Region, Rasse und Hepatitis-Koinfektion sowie prognostischer Ausgangsfaktoren, einschließlich der Viruslast CD4 Zellzahl und HIV-1-Subtypen.

Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass im ISENTRESS in der Kombinationstherapie weniger unerwünschte drogenbedingte klinische unerwünschte Ereignisse (UE) als Kombinationstherapien mit Efavirenz berichtet wurden.
STARTMRK Studiendesign
Die laufende Studie ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit, die an 563 zuvor unbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten durchgeführt wurde. 281 Patienten erhielten zweimal täglich oral 400 mg ISENTRESS, während die anderen 282 Patienten einmal täglich 600 mg Efavirenz oral erhielten. Beide Medikamente wurden in Kombination mit Tenofovir / Emtricitabin verabreicht.
Die Eignung der Patienten für die Studie erforderte eine HIV-1-Viruslast von mehr als 5.000 Kopien / ml ohne vorherige antiretrovirale Therapie. Zu Studienbeginn betrug der geometrische durchschnittliche HIV-1-Viruslastlevel für Patienten mit der Therapie, die ISENTRESS enthielt, 103.205 Kopien / ml für 281 Patienten mit 106.215 Kopien / ml für die Efavirenz-Therapie für 282 Patienten. Die durchschnittliche Grundlinie der CD4-Zellzahlen betrug 218,9 Zellen / mm (3) in der ISENTRESS-Gruppe und 217,4 Zellen / mm (3) in der Efavirenz-Gruppe.

Die Forscher ermittelten den primären Endpunkt der Studie als einen Rückgang der HIV-1-Viruslast auf weniger als 50 Kopien / ml. Die sekundären Endpunkte maßen die ARV-Aktivität als Prozentsatz der Patienten, die eine HIV-1-Viruslast von weniger als 50 Kopien / ml erreichten, weniger als 400 Kopien / ml und eine Änderung der CD4-Zellzahl zur Woche 96, einschließlich Verträglichkeit und Sicherheit in Woche 96. Die auf der EACS 2011 vorgestellte 192-wöchige Studie zeigt Ergebnisse einer geplanten fünfjährigen Überwachung der Ergebnisse.
ISENTRESS in der Kombinationstherapie zeigte eine bessere HIV-1-Viruslastunterdrückung und eine erhöhte mittlere CD4-Zellzahl in Woche 192 verglichen mit der Efavirenz-Behandlung in einer vorher festgelegten explorativen Analyse
Die STARTMRK-Studie ist eine Nicht-Unterlegenheits-Studie bei nicht vorbehandelten HIV-1-Erwachsenen. Im Hinblick auf den Datenanalyseplan konnte die ISENTRESS-Therapie in Bezug auf die Efavirenz-Therapie als nicht unterlegen eingestuft werden, wenn die Untergrenze des 95% -Konfidenzintervalls (CI) für den Prozentsatz der Antwortdifferenz über -12% und höher lag zu Efavirenz, wenn die untere Grenze 0 überschritt.
Basierend auf dieser Definition zeigte die ISENTRESS-Therapie eine überlegene Unterdrückung der HIV-1-Virusspiegel auf unter 50 Kopien / ml in Woche 192, mit 76,2% der Patienten (n-214/281) in der ISENTRESS-Gruppe verglichen mit 67% der Teilnehmer ( n = 189/282) in der Efavirenz-Gruppe mit einem Unterschied von 9% der Patienten; 95 Prozent CI 1,6, 16,4; Non-Completer = Fehleranalyse (NC = F).

Die ISENTRESS-Behandlung zeigte keine Unterlegenheit bei der Unterdrückung der HIV-1-Virusspiegel auf unter 50 Kopien / ml, verglichen mit der Efavirenz-Behandlung bei den 48 Wochen, 96 Wochen und 156 Wochen vordefinierten Zeitpunkten. Nach 48 Wochen betrug der Prozentsatz in der ISENTRESS-Gruppe 86,1% (n = 241/280) gegenüber 81,9% (n = 230/281) in der Efavirenz-Gruppe, ein Behandlungsunterschied von 4,2% (CI -1,9, 10,3); nach 96 Wochen betrug der Prozentsatz 81,1% (n = 228/281) in ISENTRESS vs.78,7% in Efavirenz (n = 222/282), eine Behandlungsdifferenz von 2,4% (CI -4,3, 9,0); und nach 156 Wochen betrug der Prozentsatz 75,4% (n = 212/281) im Vergleich zu 68,8% (n = 194/282), was zu einem Behandlungsunterschied von 6,6% (CI -0,8, 14,0) führte.
Observed-Failure (OF) -Analyse in Woche 192 zeigte, dass die ISENTRESS-Kombinationstherapiegruppe im Vergleich zur Efavirenz-Kombinationstherapiegruppe einen signifikant höheren Anstieg der durchschnittlichen CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert aufwies, nämlich 360,7 Zellen / mm (3) ISENTRESS vs. 300,9 Zellen / mm (3) Efavirenz, eine Behandlungsdifferenz 59,8%; 95 Prozent CI 24.1, 95.4).
Konsequente Ergebnisse in den Untergruppen der Patienten in Woche 192
Basierend auf der Auswertung der demografischen und prognostischen Faktoren zu Beginn der Studie zeigte eine explorative Analyse für beide Therapien in der Woche 192 bei den Patientenuntergruppen im Allgemeinen konsistente virologische und immunologische Effekte.
Geschrieben von Petra Rattue