Es braucht mehr als Protein-kodierende DNA, um ein Herz zu machen

Erinnern Sie sich, als wir dachten, das meiste des menschlichen Genoms sei "Müll" -DNA? Denn als Wissenschaftler es erstmals sequenzierten, fanden sie weniger als 3% der DNA für die Codierung von Proteinen, den Bausteinen des Lebens. Seitdem haben sie einige überraschende Dinge über nicht-kodierende DNA entdeckt. In einer neuen Studie, die diese Woche veröffentlicht wurde, beschreibt ein Team, wie einige davon für einen genetischen Ausschnitt aus "langer nicht-kodierender RNA" (oder lncRNA) kodieren, der das Schicksal von Stammzellen kontrolliert, die sich in verschiedene Arten von Herzzellen differenzieren. Ohne dieses wichtige Stück genetischen Codes scheint es, dass Herzen überhaupt nicht hergestellt werden können.
In einer Studie online in der Zeitschrift berichtet Zelle Am 24. Januar beschreiben Biologen vom Massachusetts Institute of Technology (MIT), wie sie eine entscheidende Rolle für eine lncRNA identifiziert haben, die sie "Braveheart" nannten.

Braveheart steuert die Transformation von Stammzellen in Herzzellen

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler Bereiche der DNA entdeckt, die keine Anweisungen zur Herstellung von Proteinen geben. Sie sind Codes für die Herstellung von lncRNA-Molekülen, die dabei helfen zu kontrollieren, wann Gene innerhalb von Zellen ein- und ausgeschaltet werden.
Aber während Tausende dieser genetischen Schnipsel gefunden wurden, ist sehr wenig über ihre spezifischen Rollen bekannt.
Das MIT-Team schlägt vor, dass das von Braveheart identifizierte Fragment die Transformation von Stammzellen in Herzzellen steuert, wenn sich embryonale Stammzellen differenzieren.

Potenzielle New Avenue für regenerative Medikamentenentwicklung

Obwohl sie ihre Entdeckung mit Mausstammzellen gemacht haben, glauben sie, dass das gleiche bei Menschen passiert.
Wenn dies der Fall ist, könnte das Studium von lncRNAs zu einer neuen Art der Entwicklung regenerativer Medikamente zur Behandlung von durch Alterung oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen geschädigten Herzen führen.
Co-lead-Autorin Carla Klattenhoff, Postdoktorandin am Biologischen Institut des MIT, sagt in einem Statement:
"Es eröffnet eine neue Tür zu dem, was wir tun könnten, und wie wir lncRNAs verwenden könnten, um bestimmte Zelltypen zu induzieren, was völlig unerforscht ist."

Braveheart Unentbehrlich für die Aufhebung des Master-Gens für die Differenzierung der Herzzellen

Das Team entschied sich, Braveheart zu untersuchen, weil sie viel davon in embryonalen Stammzellen und in differenzierenden Herzzellen fanden.
In ihrer Studie zeigen sie, wie embryonale Mausstammzellen, die nicht genug Braveheart lncRNA haben, keine der drei Haupttypen von Zellen des kardiovaskulären Systems entwickeln: Kardiomyozyten (die Herzmuskel bilden), glatte Muskelzellen und Endothelzellen.
Das fanden sie auch ohne Braveheart funktioniert MesP1, das Master-Gen, das die Herz-Zell-Differenzierung bei Wirbeltieren reguliert, nicht. Wenn es funktioniert, startet MesP1 eine Kaskade von Hunderten von Genen, die für die Herzentwicklung essentiell sind.
Es scheint, dass Braveheart die Kaskade kontrolliert, indem es den PRC2-Proteinkomplex beeinflusst, der normalerweise auf der DNA sitzt und MesP1 und andere Gene blockiert, die für die Entwicklung von Herzzellen essentiell sind.

Wenn Braveheart anwesend ist, startet das MesP1-Netzwerk den Herzentwicklungsprozess.

Was als nächstes?

Ramin Shiekhattar ist Professor für Genregulation und Expression am Wistar Institute in Philadelphia und gehörte nicht zum Studienteam. Er sagt:
"Dieses Papier ist definitiv ein erster Schritt in Richtung was wir tun müssen, was die biologische Rolle dieser nicht-kodierenden RNAs fundamentaler versteht."
Er sagt, das nächste, was passieren muss, ist, die detaillierten Mechanismen von Braveheart zu entschlüsseln und zu testen, was passiert, wenn es in lebenden Mäusen ausgeknockt wird.
Das MIT-Team schlägt vor Nichtkodierende RNAs könnten erklären, warum das menschliche Herz komplexer ist als das Herz einer Fliege. Denn viele der Gene für die Codierung von Herzproteinen sind bei beiden Spezies gleich.
Co-Lead-Autorin Johanna Scheuermann, ebenfalls Postdoc in der Biologie des MIT, sagt:
"Wir denken, dass die zusätzliche Komplexität von dem nicht-kodierenden Teil des Genoms kommen könnte, und wir denken, dass lncRNAs involviert sind."
Das Team sucht nun nach anderen nichtkodierenden RNAs, die eine Rolle bei der Herzentwicklung bei Mäusen und beim Menschen spielen.
Sie haben das menschliche Analogon von Braveheart noch nicht identifiziert. Dies ist nicht überraschend, sagt Klattenhoff, da lange nicht-kodierende RNAs dazu neigen, sich schneller zu entwickeln als Gene, die für Proteine ??kodieren.
Das Team erwartet jedoch, dass viele neue nicht-kodierende RNAs entdeckt werden, die für die Entwicklung des menschlichen Herzens und vielleicht auch für Mutationen, die die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen, wesentlich sind.
Mittel aus der Damon Runyon Cancer Research Foundation, den National Institutes of Health, dem Watkins Cardiovascular Leadership Award, der Life Sciences Research Foundation, der European Molecular Biology Organization und der Richard und Susan Smith Family Foundation trugen zur Finanzierung der Studie bei.
Im September 2012, Natur, Wissenschaftund andere Zeitschriften veröffentlichten eine erstaunliche Sammlung von über 30 Artikeln, in denen die Idee der "Junk-DNA" entschieden abgelehnt wurde.
Geschrieben von Catharine Paddock