Junk-DNA-Junker schließlich nicht

Eine erstaunliche Menge von über 30 Veröffentlichungen in Natur, Wissenschaftund andere Zeitschriften in diesem Monat, lehnt fest die Idee, dass, abgesehen von der 1% des menschlichen Genoms, das für Proteine ??kodiert, der größte Teil unserer DNA "Müll" ist, die sich im Laufe der Zeit wie evolutionäre Treibgut und Jetsam angesammelt hat.
Die Beiträge, die 10 Jahre Arbeit des ENCODE-Projekts ("Encyclopedia of DNA Elements") darstellen, das von Hunderten von Wissenschaftlern aus Dutzenden von Labors auf der ganzen Welt durchgeführt wurde, zeigen, dass 80% des menschlichen Genoms einen bestimmten Zweck erfüllen und biochemisch aktiv sind. zum Beispiel bei der Regulation der Expression von Genen in der Nähe.
Die Sequenzierung des menschlichen Genoms half dabei herauszufinden, welche Mutationen in Protein-kodierenden Genen Krankheiten verursachen können. Nun wird eine Karte der nicht-kodierenden Regionen helfen herauszufinden, wie Mutationen in den regulatorischen Elementen zu Krankheiten wie Lupus und Diabetes führen.
John A. Stamatoyannopoulos, Associate Professor für Genomwissenschaften und Medizin an der Universität von Washington, führte eines der Teams, die die Kartierung und Analyse durchgeführt. Er sagte der Presse:
"Gene besetzen nur einen winzigen Bruchteil des Genoms, und die meisten Bemühungen, die genetischen Ursachen von Krankheiten zu kartieren, wurden durch Signale zunichte gemacht, die von Genen wegweisen."
"Jetzt wissen wir, dass diese Bemühungen nicht umsonst waren und dass die Signale tatsächlich auf das" Betriebssystem "des Genoms hinwiesen - dessen Anweisungen in Millionen von Orten im Genom versteckt sind", fügte er hinzu.
Ben Raphael ist Associate Professor für Informatik an der Brown University in den USA, und seine Forschungsinteressen umfassen Krebsgenomik und die Anwendung mathematischer Methoden auf biologische Fragen. Er sagte, dass die ENCODE-Ergebnisse uns helfen sollten, die menschliche Biologie besser zu verstehen und wie genomische Variationen Krankheiten verursachen können.
"Der aufregendste Teil ist nun, dass wir eine vollständige Genomannotation funktionaler Elemente erhalten", sagte Raphael, der nicht an der Forschung beteiligt war.

"Jedes Mal, wenn Sie verstehen wollen, was ein bestimmter Teil des Genoms tut, können Sie die Daten aus diesem Projekt verwenden", fügte er hinzu.

Informationsportal

Insgesamt haben die ENCODE-Wissenschaftler mehr als 4 Millionen regulatorische Regionen im menschlichen Genom kartiert.
Aus den genetischen Sequenzierungsdaten für 140 Zellarten identifizierten sie Tausende von DNA-Regionen, die bei der Feinabstimmung der Genaktivität helfen und beeinflussen, welche Gene in verschiedenen Arten von Zellen ein- und ausgeschaltet werden.
Sie stellten fest, dass diese nicht kodierenden DNA-Einheiten weit davon entfernt sind, Junk-e zu sein, wie zum Beispiel Anlandestellen für Proteine, die die Genaktivität kontrollieren, oder als Orte für chemische Veränderungen, die die Genexpression steuern, zu dienen.
Die ENCODE-Daten und -Ergebnisse sind so komplex, dass sich einige der Zeitschriften zusammengeschlossen haben, um ein Portal mit veröffentlichten Informationen zu schaffen, damit die Leser sie systematisch durcharbeiten können.
Sie können das Portal bei der Natur ENCODE Webseite.

Mapping der nicht-kodierenden DNA

Die ENCODE-Wissenschaftler untersuchten die chemischen Modifikationen einzelner DNA-Abschnitte, die steuern, welche genetischen Regionen aktiv sind. Die Modifikationen, die kollektiv als Epigenom bekannt sind, sind für verschiedene Zellen unterschiedlich und bewirken ihre Kontrolle entweder direkt auf der DNA oder durch Veränderung der Histonproteine, die die DNA umgibt.
Um die Änderungen abzubilden, sammelten die Teams viele verschiedene Arten von Daten aus verschiedenen Zelltypen. Einige Labore maßen, wie zugänglich DNA-Abschnitte waren, indem sie mit Enzymen in Stücke geschnitten wurden. Andere maßen Modifikationen an DNA oder Histonen.
Ein Team von Computerwissenschaftlern wurde von Manolis Kellis geleitet, einem außerordentlichen Professor an der Fakultät für Elektrotechnik und Informatik am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in den USA.
Teammitglied Anshul Kundaje, ein Forscher in der Computational Biology Group des MIT, half bei der Analyse und Integration der riesigen Datenmenge, die aus den verschiedenen Labors kam. Sie haben ein fast rein automatisiertes System dafür entwickelt:
"Da wir mehr als 1.000 Datensätze erhielten, mussten wir Wege finden, um Experimente automatisch zu kalibrieren", sagte Kundaje.
Die Forscher fanden heraus, dass 80% des Genoms eine Art von biochemischem Ereignis durchmachen, das signifikant ist, wie die Bindung an Proteine, die steuern, wie oft ein benachbartes Gen verwendet wird.
Sie fanden auch, dass die gleiche regulatorische Region mehrere Rollen spielen kann, abhängig davon, welche Zelle sie reguliert.

Häufige Krankheiten und klinische Merkmale

Um Zusammenhänge mit häufigen Erkrankungen und klinischen Merkmalen zu finden, analysierten die Teams genetische Varianten, die zuvor in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) mit ihnen verknüpft worden waren.
GWAS vergleichen genetische Informationen zwischen Gruppen von Menschen mit und ohne eine bestimmte Krankheit oder Merkmal. In den letzten zehn Jahren gab es eine Fülle solcher Studien, die mehr als 400 Krankheiten und Merkmale umfassten und Hunderttausende von Menschen auf der ganzen Welt einschlossen.
In 95% der Fälle wiesen die Studien jedoch auf genetische Varianten hin, die außerhalb von Protein-kodierenden Regionen des Genoms lagen.
Als die ENCODE-Wissenschaftler die Ergebnisse durch die Linse ihrer neuen Karten von nicht-kodierenden regulatorischen Regionen untersuchten, fanden sie heraus, dass vorherige GWAS-Bemühungen weit davon entfernt waren, verschwendet zu werden, denn sie entdeckten:

• 76% der nicht-kodierenden Regionsvarianten, die mit Krankheiten in Verbindung stehen, sind entweder in oder eng mit der regulatorischen DNA verbunden, viele Krankheiten werden dadurch verursacht, dass Veränderungen, wann, wo und wie proteinkodierende Gene aktiviert werden, statt Mutationen der Gene selbst.


• 88% der regulatorischen Regionen mit DNA-Varianten im Zusammenhang mit Krankheiten sind in den frühen Stadien des menschlichen Fötuswachstums aktiv. Während viele von ihnen an Krankheiten gebunden sind, die im Erwachsenenalter auftreten, legen die ENCODE-Entdeckungen nahe Was vor der Geburt auf der Schaltung des Genoms passiert, kann die Chancen auf eine Erkrankung viel später im Leben beeinflussen.


• DNA-Mutationen, die mit bestimmten Krankheiten in Verbindung stehen, scheinen in spezifischen Abschnitten von kurzen DNA-Codes aufzutreten, die von Proteinen gelesen werden, die Prozesse dieser Krankheiten oder der Organe oder Zellen, auf die sich die Krankheiten auswirken, regulieren. Zum Beispiel neigen Mutationen, die bei Diabetes auftreten, dazu, sich in den DNA-Codes zu befinden, die von Proteinen verwendet werden, die den Zuckerstoffwechsel und die Insulinsekretion regulieren. Und Mutationen, die mit Autoimmunkrankheiten wie Multiple Sklerose, Asthma und Lupus in Verbindung gebracht werden, treten häufig in DNA-Codes auf, die spezifisch von Proteinen gelesen werden, die die Immunfunktion regulieren.


• Viele Krankheiten, die man als nicht zusammenhängend betrachten könnte, scheinen gemeinsame regulatorische Schaltkreise im Genom zu haben. Dazu gehören Erkrankungen des Immunsystems, bestimmte Krebsarten und eine Reihe von neuropsychiatrischen Erkrankungen.


• Tausende von Varianten, die mit Krankheiten assoziiert sind, die in GWAS-Studien gefunden wurden, die zuvor ignoriert worden waren, wurden ebenfalls signifikant, wenn sie durch die Linse regulatorischer DNA untersucht wurden. Diese sind hochselektiv in der regulatorischen DNA krankheitsspezifischer Zelltypen lokalisiert.


• Ein überraschender Befund war, dass die regulatorischen DNA-Karten helfen könnten, Zelltypen, die bei bestimmten Krankheiten eine Rolle spielen, zu lokalisieren, ohne dass sie wissen müssen, wie die Krankheit funktioniert. Zum Beispiel gibt es genetische Varianten im Zusammenhang mit Morbus Crohn, eine häufige Form von entzündlichen Darmerkrankungen, die die Wissenschaftler in den regulatorischen Regionen von zwei Arten von Immunzellen konzentriert gefunden: die gleichen Typen, die Forscher Forscher jahrzehntelang auf Morbus Crohn nahmen.

Konservierung von Nukleotiden

Die ENCODE-Forscher untersuchten auch die Bausteine ??der DNA, die Nukleotide A, T, C und G und wie sie in den neu kartierten regulatorischen Regionen konserviert waren. Konserviert bedeutet, dass sie sich über lange Phasen der Evolution nicht verändert haben. Die Wissenschaftler können dies erkennen, indem sie die Variabilität in diesen DNA-Regionen innerhalb und zwischen den Arten analysieren.
Kellis und Kollegen veröffentlichten kürzlich eine Arbeit, die zeigte, dass 5% der nicht-kodierenden DNA in Säugetieren konserviert ist.

In einem der ENCODE - Artikel, die online veröffentlicht wurden Wissenschaft Kellis und Lucas Ward, Postdoc am MIT, enthüllen am 5. September, dass weitere 4% der nicht-kodierenden DNA in Menschen konserviert sind, was darauf hindeutet, dass diese Regionen Eigenschaften kontrollieren, die sich kürzlich entwickelt haben und von denen einige für den Menschen einzigartig sind.
Viele der Gene in den neu identifizierten regulatorischen Regionen kodieren Regulatoren, die andere Gene einschalten, wie Ward erklärte:
"Gene, die am Nervenwachstumsweg und der Farbwahrnehmung beteiligt sind, von denen beide als jüngste Innovationen in der Primatenlinie vermutet wurden, sind in Elementen mit nicht-konservierten menschlichen Elementen angereichert."
Die Wissenschaftler fanden auch, dass die Nukleotide, die am wahrscheinlichsten mit einer Krankheit in Verbindung stehen, wenn sie mutiert sind, auch die am meisten konservierten sind.
In ihren Arbeiten zeigen sie, wie Mutationen, die mit Autoimmunerkrankungen wie Lupus und rheumatoider Arthritis einhergehen, in Regionen liegen, die nur in Immunzellen aktiv sind. Und Regionen mit Varianten im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen sind nur in Leberzellen aktiv.

Nächster Schritt

Die neuen Studien bilden effektiv eine Reihe von Referenznotizen zu allgemeinen menschlichen Genomfunktionen ab.
In ihrer nächsten Arbeitsphase wollen die ENCODE-Teams herausfinden, wie Variationen zu Krankheiten führen, indem sie die Karten personalisieren, wie Kellis erklärt:
"... um im Grunde zu fragen, wie sie sich auf natürliche Weise von Mensch zu Mensch unterscheiden, indem sie verschiedene Zelltypen von verschiedenen Menschen untersuchen und wie sich ihre Variation auf menschliche Krankheiten und komplexe menschliche Eigenschaften bezieht."
Geschrieben von Catharine Paddock