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Lab-Made Neuronen ermöglichen Wissenschaftlern, eine genetische Ursache von Parkinson zu untersuchen
Durch die Rückentwicklung menschlicher Hautzellen zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) und deren Überredung zu neuralen Dopamin-Zellen haben Wissenschaftler in den USA einen Weg entwickelt, um eine genetische Ursache der Parkinson-Krankheit in laborgefertigten Neuronen zu untersuchen. Ihre Ergebnisse, über die sie in der 7. Februar - Ausgabe von Naturkommunikationen, zeigen einige potenzielle neue Arzneimittelziele für Parkinson und eine neue Plattform für Screenings von Behandlungen, die die Schutzfunktionen von Parkin, dem von ihnen untersuchten Gen, nachahmen könnten.
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch den Tod von Dopamin-sekretierenden Neuronen in einer Region des Gehirns verursacht wird, die die Bewegung steuert. In den USA gibt es 500.000 Menschen mit Parkinson und 50.000 neue Fälle pro Jahr. Es gibt kein Heilmittel.
Die meisten Fälle haben keine spezifische Ursache, aber etwa 1 zu 10 kann bekannten genetischen Faktoren zugeschrieben werden. Eine davon sind Mutationen im Parkin-Gen.
Um die Wirkung des Parkin-Gens in Gehirnzellen zu untersuchen, müssen Sie lebende menschliche Neuronen untersuchen. Aber sie sind schwer zu studieren, weil sie in komplexen Netzwerken im Gehirn leben und die Möglichkeit ausschließen, sie zu extrahieren.
Und Sie können keine Tiere verwenden, denn wenn ihnen das Parkin-Gen fehlt, entwickeln sie keine Parkinson-Krankheit: menschliche Neuronen haben in dieser Hinsicht "einzigartige Verwundbarkeiten".
(Der Vorschlag ist, dass das größere menschliche Gehirn mehr Dopamin verwendet, um die neurale Berechnung zu unterstützen, die benötigt wird, um es uns zu ermöglichen, auf zwei Beinen zu gehen, verglichen mit der vierbeinigen Bewegung von fast allen anderen Tieren.)
Aber im Jahr 2007 beschrieben Wissenschaftler in Japan, wie sie menschliche Stammzellen (iPSCs) ohne Verwendung von Embryonen hergestellt haben, und seitdem, Hauptautor der Naturkommunikationen Dr. Jian Feng von der Universität in Buffalo (UB) in New York und seine Kollegen haben nach einer Möglichkeit gesucht, die Technologie zu nutzen, um Neuronen mit Mutationen im Parkin-Gen zu untersuchen.
Feng, Professor für Physiologie und Biophysik an der UB School of Medicine and Biomedical Sciences, sagte in einer Presseerklärung, dass das Aufkommen der iPSs für ihr Arbeitsgebiet "bahnbrechend" sei:
"Vorher haben wir nicht einmal daran gedacht, die Krankheit in menschlichen Neuronen zu untersuchen."
"Das Gehirn ist so vollständig integriert. Es ist unmöglich, lebende menschliche Neuronen zum Lernen zu erhalten", fügte er hinzu.
Für ihre Studie wandeln Feng und Kollegen die menschlichen Hautzellen um, um iPS-Zellen herzustellen. Die Hautzellen stammten von vier Personen: zwei mit einer seltenen Form der Parkinson-Krankheit, bei der Parkin die Krankheit verursacht, und zwei gesunden Menschen, die als Kontrollgruppe dienten.
"Sobald Parkin mutiert ist, kann es die Wirkung von Dopamin, das die für unsere Bewegung erforderliche neurale Berechnung unterstützt, nicht mehr genau steuern", sagte Feng.
Feng und Kollegen fanden auch heraus, dass Parkin-Mutationen die Produktion der Monoaminoxidase (MAO), die die Dopaminoxidation katalysiert, nicht mehr kontrollieren können.
"Normalerweise sorgt Parkin dafür, dass MAO, das toxisch sein kann, auf einem sehr niedrigen Niveau exprimiert wird, so dass die Dopaminoxidation unter Kontrolle ist", sagte Feng.
Aber sie fanden heraus, dass Parkin, wenn es mutiert ist, die Fähigkeit verliert, MAO zu regulieren, so dass das Niveau steigt.
"Die Nervenzellen unserer Parkinson-Patienten hatten eine viel höhere MAO-Expression als die unserer Kontrollen. Wir schlagen in unserer Studie vor, dass es möglich sein könnte, eine neue Klasse von Medikamenten zu entwickeln, die den Expressionslevel von MAO senken würden", erklärte er Feng, der anmerkte, dass eines der derzeit zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzten Medikamente die Aktivität von MAO verlangsamt und in Studien gezeigt hat, dass es das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.
Fend sagte, sie entdeckten, dass ein Hauptgrund für den Tod von Dopamin-Neuronen oxidativer Stress sei, weil zu viel MAO in der Nähe sei. Aber bevor die Neuronen sterben, wird die genaue Wirkung von Dopamin bei den neuronalen Berechnungen, die Bewegung unterstützen, durch Mutationen in Parkin gestört.
"Dieser Artikel liefert erste Hinweise darauf, was das Parkin-Gen bei gesunden Kontrollpersonen macht und was es bei Parkinson-Patienten nicht erreicht", sagte Feng.
Wenn die Forscher normales Parkin in die Neuronen mit den Mutationen einführten, wurden die Defekte umgekehrt. Das ist der Grund, warum sie denken, dass solche Neuronen als Plattform für das Screening neuer Wirkstoffkandidaten dienen könnten, die die schützende Wirkung von normalem Parkin nachahmen könnten.
Die Universität von Buffalo hat auf der Screening-Plattform einen Patentschutz beantragt.
Obwohl Parkin-Mutationen für einen kleinen Teil der Parkinson-Fälle verantwortlich sind, glauben die Forscher, dass das Verständnis, wie das Gen funktioniert, für alle Fälle der Krankheit relevant sein könnte.
Geschrieben von Catharine Paddock
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