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Niedriges Östrogen "verbessert die Wirksamkeit" von PARP-Inhibitoren auf Gebärmutterkrebs
Forscher haben herausgefunden, dass niedrige Hormonspiegel Endometriumkarzinom-Tumore für eine Medikamentenklasse namens PARP-Inhibitoren - Medikamente, die den Tod von Krebszellen induzieren - empfindlicher machen. Dies ist laut einer Studie in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Krebs Therapeutika.
Endometriumkarzinom, auch bekannt als Gebärmutterkrebs, bildet sich in der Gewebeauskleidung der Gebärmutter. Nach Angaben des National Cancer Institute werden in den USA in diesem Jahr 49.560 neue Fälle von Gebärmutterkrebs erwartet, darunter 8.190 Todesfälle durch die Krankheit.
Forscher der Universität von Kalifornien-Los Angeles (UCLA) sagen, dass frühere Forschung an Endometriumkrebs-Zelllinien gezeigt hat, dass Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) -Hemmer in der Lage sind, den Krebszelltod in Abwesenheit eines Proteins namens Phosphatase und Tensin zu fördern Homolog (PTEN) - ein Tumorsuppressor.
Fehlende PTEN ist ein Defekt in 80% der Endometriumkarzinome gefunden, sagen die Forscher. Man nimmt an, dass die Deletion DNA schädigt, indem sie den Signalweg der Zelle beeinträchtigt.
Für diese vorklinische Studie wollten die Forscher herausfinden, ob PARP-Inhibitoren in einem Labormodell in einer Tumor-Mikroumgebung wirksam sind, die dem menschlichen Gebärmutterkrebs sehr ähnlich ist.
PARP "nicht abhängig" von PTEN-Mutation
Ein PARP-Inhibitor wurde dem Modell in zwei hormonellen Extremen verabreicht - hohem und niedrigem Östrogen.
Die Forscher sahen eine Verringerung der Tumorgröße, wenn wenig Östrogen verabreicht wurde. Zu ihrer Überraschung gab es jedoch keine Reaktion auf den PARP-Inhibitor in der Umgebung mit hohem Östrogengehalt.
Dr. Daniel Paik, ein 3. Jahr in der gynäkologischen Onkologie an der UCLA und ein Forscher in der Studie, erklärt:
"Wir wollten herausfinden, ob die Inhibitoren bei Endometriumtumoren, die einen PTEN-Verlust aufwiesen, wirksam waren, mit der Prämisse, dass PTEN an der DNA-Reparatur beteiligt ist und dessen Verlust diesen Prozess störte.
In unseren Experimenten haben wir festgestellt, dass Tumore, die mit den Inhibitoren behandelt wurden, ein vermindertes Wachstum zeigten, aber dass dies nicht nur auf dem Verlust von PTEN beruhte. "
Niedrige Östrogenspiegel bestimmen die Wirksamkeit des Medikaments
Bei der Wiederholung des Experiments verabreichten die Forscher kein Östrogen neben dem PARP-Inhibitor, was bedeutet, dass sich die Tumore in einer hormonellen Umgebung mit niedrigem Level befanden. Dadurch schrumpften die Tumoren deutlich.
Die Forscher erklärten, warum dies passierte, dass Östrogenspiegel den Metabolismus des PARP-Inhibitors beeinflussten und dass ein niedriger Östrogenspiegel einen signifikanten Anstieg der Menge des Medikaments verursachte, die im Blutstrom nachgewiesen wurde. Dies bedeutete, dass mehr von dem PARP-Inhibitor verfügbar war, um den Krebs zu bekämpfen.
Sie entdeckten, dass eine hohe Östrogen-Umgebung dazu führte, dass weniger von dem Medikament das System zirkulieren ließ. Sie waren jedoch immer noch in der Lage, Anzeichen von Drogenaktivität innerhalb der Tumore zu erkennen.
Bei weiteren Untersuchungen fanden sie heraus, dass eine hohe Östrogenumgebung die Tumore dazu brachte, Zellschäden besser zu reparieren, und die DNA-Reparatur eine Resistenz gegen den PARP-Inhibitor aufbaute. Aber eine niedrige Östrogen-Umgebung bedeutete, dass die Tumoren weniger in der Lage waren, Zellschäden zu reparieren, was bedeutet, dass die PARP-Inhibitoren den Tumorzelltod induzieren könnten.
Dr. Sanaz Memarzadeh, Assistenzprofessor für Geburtshilfe und Gynäkologie an der UCLA und Studienleiter, kommentiert ihre Ergebnisse:
"Diese Studie zeigte uns, dass Endometriumkarzinome mit PTEN-Defekten empfindlich auf PARP-Hemmung reagieren, aber die Reaktion hängt von niedrigen Östrogenspiegeln ab.
Und wir haben gelernt, dass das hormonelle Milieu die Tumorreaktion auf diese Therapie signifikant beeinflussen kann. Der Unterschied in der Antwort war bemerkenswert. Es war wie Tag und Nacht. "
Die Forscher sagen, dass ihre Ergebnisse zu einer alternativen Behandlungsoption für Gebärmutterkrebs im Gegensatz zu konventionellen Behandlungen führen könnten, die eine begrenzte Wirksamkeit haben können, insbesondere in den späten Stadien.
Sie stellen fest, dass die Ausweitung dieser Forschung auf klinische Studien "die Therapie von Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom unter Verwendung gut verträglicher oral verabreichter Therapeutika personalisieren könnte".
Dr. Memarzadeh fügt hinzu, dass ihre Ergebnisse auch für andere hormongetriebene Krebsarten wie Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs relevant sein könnten.
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