Mechanismus, der den menschlichen pluripotenten Stammzellmetabolismus nicht deckt

Menschliche pluripotente Stammzellen haben die Fähigkeit, sich zu einem beliebigen Zelltyp im Körper zu entwickeln. Sie sind stark von Zuckerfermentation oder Glykolyse abhängig, um ihre metabolischen Aktivitäten anzutreiben. Im Vergleich dazu sind reife Zellen, zu denen pluripotente Stammzellen sich entwickeln können, hauptsächlich auf Zellmitochondrien angewiesen, um Sauerstoff und Zucker in Wasser und Kohlendioxid während eines hohen Energieerzeugungsprozesses (oxidative Phosphorylierung) für ihre Stoffwechselanforderungen umzuwandeln.
Bisher ist nicht bekannt, wie sich Zellen während der Entwicklung von einer Form der Energieproduktion zu einer anderen entwickeln. UCLA-Stammzellforscher haben jedoch einen neuen Befund entdeckt, der einen neuen Einblick in diesen Übergang bietet, der Auswirkungen auf die Verwendung dieser Zellen für Behandlungen in der Klinik haben könnte. Die Vierjahresuntersuchung wurde in der Ausgabe vom 15.11. Veröffentlicht Das EMBO-Journal, eine Peer-Review-Zeitschrift der European Molecular Biology Organization.
Die Forscher glaubten (hauptsächlich basierend auf der visuellen Erscheinung), dass pluripotente Stammzellen aus inaktiven und unentwickelten Mitochondrien bestanden. Mitochondrien sind Machtzentren der Zelle, die die Energiezellen bereitstellen, die benötigt werden, um sich zu teilen, zu bewegen.
Es wurde angenommen, dass Stammzellenmitochondrien nicht atmen können oder Sauerstoff und Zucker unter Erzeugungvon Energie in Kohlendioxid und Wasser umwandeln. Daher erwartet Forscher, dass Mitochondrien gereift sowie die Fähigkeit erworben haben, während des Übergangs von pluripotenten Stammzellen in verschiedene Zellen im Körper im Laufe der Zeit zu atmen.
Dr. Michael Teitall, Forscher am Eli und Edythe Broad Zentrum für regenerative Medizin und Stammzellforschung an der UCLA und Professor für Pädiatrie, Pathologie und Laboratoriumsmedizin und Bioingenieurwesen, zusammen mit Carla Koehler, einer UCLA Professorin für Chemie und Biochemie, gefunden Obwohl pluripotente Stammzellen extrem wenig Energie produzieren, atmen sie etwa auf dem gleichen Niveau wie andere Zellen im Körper und lösen so den Sauerstoff- und Zuckerverbrauch von der Energieproduktion ab.
Anstatt zu erwarten, dass die Mitochondrien mit der Zelldifferenzierung reifer werden, entdeckten sie einen Mechanismus, mit dem die Stammzellen von der Glukosefermentation in eine sauerstoffabhängige Atmung umgewandelt werden, um ihre volle Fähigkeit zur Zellteilung nach der Zellteilung zu erreichen.
Studienautor Teitell erklärte:

"Es wird viel Aufmerksamkeit auf die Rolle des Metabolismus in pluripotenten Stammzellen gerichtet, um richtig differenzierte Zelllinien für Forschung und mögliche klinische Anwendungen herzustellen.
Die erste Frage, die zu unserer Studie führte, war, ob der Metabolismus in pluripotenten Stammzellen und Krebszellen, die ebenfalls stark auf Glykolyse beruhen, molekular ähnlich ist. Diese Frage führte uns dazu, die Details der Energiegewinnung durch Mitochondrien in pluripotenten Stammzellen zu untersuchen. "

Zellen erzeugen Energie in Form von ATP hauptsächlich auf zwei Arten, unter Verwendung von Atmung, in der die Zelle Sauerstoff und Zucker verbraucht, um Wasser und Kohlendioxid zu Energiezellenfunktionen zu machen, oder durch Glukoseaufnahme und Fermentation im Zytoplasma. Das Team nahm an, dass pluripotente Stammzellen aufgrund früherer Berichte über den Mangel an Mitochondrien und das unreife Aussehen nicht mehr atmen konnten.
Sie fanden heraus, dass die molekularen Komplexe, die in den Mitochondrien der pluripotenten Stammzellen für die Atmung verantwortlich sind (Elektronentransportkette), funktionierten und dass die Zellen stattdessen zur Energiegewinnung auf Glykolyse angewiesen waren. Die Forscher gehen davon aus, dass bei der Arbeit der Elektronentransportkette ein oder mehrere unbekannte Regulatoren die Atmung der Stammzellen verhinderten.
Jin Zhang, Doktorand und Erstautor der Untersuchung, fand heraus, dass ein Protein, das als Entkopplungsprotein 2 (UCP2) bezeichnet wird, in den pluripotenten Stammzellen stark exprimiert wird. Darüber hinaus entdeckte er, dass UCP2 die Atmungssubstrate, die aus Glukose gewonnen wurden, davon abhielt Zugang zu den Mitochondrien zu erhalten, stattdessen verhinderte UCP2 die pluripotenten Stammzellen zu den Glykolyse- und Biosynthesewegen im Zytoplasma und verhinderte so deren Atmung als Technik zur Energiegewinnung.
Da die Stammzellen angetrieben wurden, um sich zu reifen Zelltypen zu entwickeln, wurde die UCP2-Expression blockiert, wodurch Respirationssubstrate in die Mitochondrien gelangen konnten, um Energie zu produzieren, wodurch die pluripotenten Stammzellen von Glykolyse auf oxidative Phosphorylierung umgestellt wurden.

Das Team fand heraus, dass durch Manipulation der UCP2-Expression, um es in differenzierenden Zellen eingeschaltet zu halten, die Reifung von pluripotenten Stammzellen gestört wurde. Diese Entdeckung könnte diese Stammzellen für den klinischen Gebrauch ungeeignet machen. Zusätzlich unterstreicht dieser Befund die Wichtigkeit eines richtig funktionierenden Metabolismus für die Herstellung von sicheren, qualitativ hochwertigen Zellen.
Das Team verifizierte diese Entdeckungen sowohl in humanen embryonalen Stammzellen als auch in induzierten pluripotenten Stammzellen, bei denen es sich um reife Körperzellen handelt, die genetisch so modifiziert sind, dass sie dieselben Eigenschaften und Fähigkeiten wie die pluripotenten embryonalen Stammzellen aufweisen.
Teitell, erklärte:

"Eine Hauptfrage, die während der Studie entstand, war, ob es der Prozess der pluripotenten Stammzelldifferenzierung war, der das Metabolismusmuster veränderte, oder war es die Veränderung des Metabolismusmusters, die den Differenzierungsprozess veränderte, ein typisches Huhn-oder - die Ei-Frage.
Wir überexprimierten UCP2 in den Stammzellen und zeigten, dass sich die Metabolismusmuster änderten, bevor sich Marker pluripotenter Zellreifung änderten, was darauf hinweist, dass Veränderungen im Stoffwechsel Änderungen der Differenzierung beeinflussen und nicht anders herum, zumindest für UCP2.
Dies war wichtig, um die Ursache für metabolische Veränderungen zu zeigen, die den Prozess der Zelldifferenzierung vorantreiben.Es bleibt jedoch die Schlüsselfrage offen, wie genau die Manipulation des Zellstoffwechsels die Zelldifferenzierung steuert, eine Frage, an der wir hart arbeiten. "

Teitell sagte, dass, da der Metabolismus in pluripotenten Stammzellen den Krebszellen sehr ähnlich zu sein scheint, die Entdeckungen dieser Untersuchung möglicherweise verwendet werden könnten, um UCP2 in malignen Tumoren, die es exprimieren, zu zielen, von denen es mehrere gibt. Das Blockieren von UCP2 kann dazu führen, dass Abbruchzellen atmen, was ihre Fähigkeit, schnell zu wachsen, schwächen kann.
Die Untersuchung wurde teilweise durch das California Institute for Regenerative Medicine, und Eli und Edythe Broad Center für Regenerative Medizin und Stammzellforschung Ausbildungsstipendium, die National Institutes of Health und das National Center for Research Resources finanziert.
Geschrieben von Grace Rattue