Ein Mechanismus, der Proteinklumpen "schmilzt", kann zu neuen Parkinson-Behandlungen führen

Eine neue Studie liefert neue Einblicke in eine mögliche molekulare Methode zur Reduzierung von Lewy-Körpern - Proteinklumpen in der Hirnregion, die bei Parkinson-Patienten Dopamin-Zellen verliert.
Die Studie schlägt zwei Wege vor, wie ein Proteinkomplex die Bildung von Lewy-Körpern im Gehirn von Parkinson-Patienten beeinflussen kann.

Die Forschung, von der Medizinischen Fakultät der Wayne State University in Detroit, MI, wird veröffentlicht in Das Journal der biologischen Chemie.

In den USA gibt es mehr als eine Million Menschen mit Parkinson-Krankheit, einer verheerenden und derzeit unheilbaren Gehirnerschöpfung, die sich auf Bewegung und Koordination auswirkt. Mit fortschreitender Krankheit verringert die Krankheit allmählich die Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und ein unabhängiges Leben zu führen.

Während noch niemand die Ursachen der Parkinson-Krankheit entdeckt hat, wissen wir, dass sie Dopamin-Zellen im Gehirn töten. Dopamin ist ein chemischer Botenstoff, der essentiell für das Senden von Signalen im Gehirn ist, die eine Reihe von Funktionen einschließlich der Bewegung steuern.

Die am stärksten von der Parkinson-Krankheit betroffenen Dopamin-freisetzenden Zellen befinden sich in einer Mittelhirnregion, die als Substantia nigra pars compacta bekannt ist. Ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit ist die Ansammlung und fortschreitende Ausbreitung von Proteinklumpen, die in dieser Region als Lewy-Körper bezeichnet werden. Lewy-Körper enthalten mehrere Proteine, die häufigste heißt alpha-Synuclein.

Da Studien starke Verbindungen zwischen dem Vorhandensein von Lewy-Körpern und klinischen Symptomen der Parkinson-Krankheit zeigen, kommen viele Wissenschaftler zu dem Schluss, dass sie die Krankheit beschleunigen, was die Suche nach Möglichkeiten zur Verhinderung oder Beseitigung der Proteinklumpen vorangetrieben hat.

Die neue Studie, geleitet von Assia Shisheva, einer Professorin für Physiologie, beschreibt einen Schritt vorwärts auf der Suche nach einem möglichen Weg, die bei der Parkinson-Krankheit gefundenen Lewy-Körper zu "schmelzen".

Seit einigen Jahren erforscht das Labor von Prof. Shisheva, wie das Verhalten von drei Proteinen in Zellen mit Krankheiten zusammenhängt. Die Proteine ??sind zwei Enzyme namens PIKfyve und Sac3 und ein akzessorisches Protein namens ArPIKfyve.

Die Forscher fanden heraus, dass diese Proteine ??an der Kontrolle des Stofftransports zum Verdauungssystem der Zelle beteiligt sind. Sie fanden auch, dass wenn das Sac3-Enzym nicht durch ArPIKfyve gebunden und geschützt wird, es zu einem hastigen Tod in der Zelle beschleunigt.

Andere Entdeckungen zeigen, dass Mutationen in Sac3 mit hirndegenerierenden Erkrankungen beim Menschen verbunden sind, während Mutationen in PIKfyve mit einer relativ gutartigen Erkrankung in der Hornhaut des Auges verbunden sind.

Zwei mögliche Wege, wie der Proteinkomplex Parkinson auslöst

All diese Entdeckungen zusammengenommen führten Prof. Shisheva und Kollegen zu der Schlussfolgerung, dass der doppelte ArPIKfyve-Sac3-Komplex getrennte Funktionen im Gehirn hat, und sie suchten nach Proteinen, die spezifisch mit ihm interagieren.

Die neue Studie beschreibt eine bisher unbekannte Interaktion zwischen ArPIKfyve-Sac3 und Synphilin-1, einem Protein, von dem bereits bekannt ist, dass es durch seine Interaktion mit Alpha-Synuclein an der Entwicklung der Parkinson-Krankheit beteiligt ist und weil es wie Alpha-Synuclein auch eines von die Proteine, die in Lewy-Körperablagerungen vorkommen. Prof. Shisheva bemerkt:

"Unsere Studie zeigte, dass der ArPIKfyve-Sac3-Komplex ein wirksamer Inhibitor der Aggregatbildung durch Synphilin-1 ist."

Das Team fand auch heraus, dass, wenn die Sac3-Spiegel zu hoch werden, sie Protein-Selbstaggregation und Verklumpung durch Synphilin-1 auslösen. Dies bestätigt die jüngsten Forschungen aus Japan, die überhöhte Sac3-Akkumulationen in Lewy-Körpern feststellen, merken sie an.

Die Forscher schlussfolgern daher, dass der ArPIKfyve-Sac3-Komplex auf zwei verschiedene Arten die Parkinson-Krankheit auslösen kann. Ein Weg ist, wenn die Konzentrationen von ArPIKfyve-Sac3 zu niedrig sind und der andere, wenn die Konzentrationen von Sac3 zu hoch sind.

Sie schlagen vor, dass steigende Konzentrationen des ArPIKfyve-Sac3-Komplexes eine wohltuende Wirkung bei der Parkinson-Krankheit haben könnten.

Prof. Shisheva vermutet, dass der ArPIKfyve-Sac3-Komplex Synphilin-1 von einer klumpenden Form in eine löslichere Form verschiebt.

Inzwischen, Medizinische Nachrichten heute kürzlich berichtet, wie Wissenschaftler den Weg der Parkinson-Aufnahmen kartiert haben, wie es sich in den frühen Stadien der Krankheit von betroffenem zu gesundem Hirngewebe ausbreitet. In einer Studie veröffentlicht in ELifezeigt das Team der McGill University, wie die Krankheit von Zelle zu Zelle durch das Gehirn entlang von Netzwerken voranschreitet.

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