Das Melanom zeigt eine verbesserte Regression mit der Kombination von PV-10 und Checkpoint-Inhibitor

Intraläsionales PV-10, das in Kombination mit Immun-Check-Point-Inhibitoren verwendet wurde, verbesserte die Regression von Melanomen in einem Mausmodell und erhöhte Marker der T-Zell-Aktivität im Vergleich zu jeder Behandlung allein.
Die neue Studie, die auf der SITC-Jahrestagung vorgestellt wurde, legt nahe, dass sich die Melanom-Regression verbessert, wenn PV-10 neben Immun-Check-Point-Inhibitoren eingesetzt wird.

Das Abstract - präsentiert auf der 29. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), 6.-9. November, in National Harbor, MD - zeigte weiterhin eine Kombinationstherapie von intraläsionalen (IL) PV-10 und Anti-PD-L1-Antikörpern verstärkte Regression von "Bystander" (nicht injizierte Läsionen) im Vergleich zu jeder Behandlung, die alleine verwendet wird.

In einer früheren klinischen Phase-2-Studie ergab eine IL-Injektion mit PV-10 in die Läsionen von 80 Melanompatienten im Stadium 3 und 4 mit einer Resistenz gegenüber einem Median von sechs früheren Interventionen eine beste Gesamtansprechrate von 51% und eine vollständige Remission Rate von 26% in Zielläsionen.

Bemerkenswerterweise waren die Antworten in der Studie von einer unbehandelten Krankheitslast abhängig, wobei bei 50% der Patienten, die PV-10-Injektionen für alle ihre Erkrankungen erhielten, eine vollständige Reaktion erreicht wurde.

PV-10 - eine 10% ige Lösung von Rose Bengal, die ursprünglich als Mittel zur Anfärbung von nekrotischem Gewebe in der Hornhaut verwendet wurde - wurde entwickelt, um selektiv Krebszellen anzustecken und zu zerstören, ohne das umliegende gesunde Gewebe zu schädigen und das Nebenwirkungspotenzial zu minimieren.

Der erste Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab wurde im März 2011 zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. Checkpoint-Inhibitoren sind eine Klasse von Medikamenten, die entwickelt wurden, um die "molekularen Bremsen" zu beseitigen, die Krebszellen auf das Immunsystem des Körpers ausüben.

"Der Sinn unserer Studie war es herauszufinden, ob die Kombination von PV-10 mit einem Checkpoint-Inhibitor die systematischen Immunreaktionen der ersten Injektion von PV-10 verstärken würde", erklärt Shari Pilon-Thomas, der erste Autor des Moffitt Cancer Center in Tampa. FL.

Neben Anti-CTLA-4 wurden erstmals die Immun-Check-Point-Inhibitoren der zweiten Generation Anti-PD-1 und Anti-PD-L1 eingesetzt.

Mit PV-10 injizierte T-Zellen, Anti-PD-L1, produzierten mehr Interferon-Gamma

Für die Hauptstudie hatten Mäuse Melanom-Zelllinien, die in eine Flanke implantiert waren, und dann 7-14 Tage später IL-Injektionen in diese Tumore mit PV-10. Drei Tage später erhielten sie intraperitoneale Injektionen von Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern, die alle 3 Tage bis zum Ende der Experimente wiederholt wurden.

Zusätzlich wurde phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) als Kontrolle für PV-10 und NrlgG (ein nicht-reaktiver Antikörper) als eine Kontrolle für die Checkpoint-Inhibitoren verwendet. Jeder der vier Studienarme enthielt fünf bis zehn Mäuse.

Nach der Behandlung wurde bei Mäusen die Fläche des ursprünglichen Tumors zu verschiedenen Zeitpunkten und Niveaus von Interferon-gamma gemessen (was auf T-Zell-Reaktivität hinweist), gemessen an den Tagen 7-14 nach IL-PV-10-Injektion. Zusätzlich wurde für Mäuse, die mit Anti-PD-L1 behandelt wurden, ein bilaterales Modell untersucht, bei dem Melanomzellinien in beide Flanken injiziert wurden, aber nur die rechte Flanke IL PV-10-Injektionen unterzogen wurde.

Für "einzelne" Tumormodelle zeigten die Ergebnisse, dass Mäuse, denen PV-10 und Anti-PD-L1 injiziert worden waren, eine signifikante Verzögerung des Tumorwachstums aufwiesen, verglichen mit Mäusen, denen PBS + NrlgG, PBS + Anti-PD-L1 oder PV-10 + injiziert wurde NrlgG (S.

Darüber hinaus produzierten T-Zellen, die aus der Milz von Mäusen isoliert wurden, denen sowohl PV-10 als auch Anti-PD-L1 injiziert wurde, signifikant mehr Interferon-gamma im Vergleich zu den anderen drei Gruppen (p

Bei Mäusen, die mit PV-10- und Anti-PD-1-Antikörpern injiziert wurden, gab es eine signifikante Abnahme des Tumorwachstums, verglichen mit Mäusen, die nur Anti-PD-1 erhielten (p

Kombinationstherapie mit IL-Injektion von PV-10 und Immun-Check-Point-Inhibitoren

In dem "bilateralen" Modell zeigten Mäuse, die eine Kombinationsbehandlung mit PV-10 und Anti-PD-L1 erhielten, ebenfalls signifikante Verzögerungen im Tumorwachstum in unbehandelten "Bystander-Läsionen" im Vergleich zu Mäusen, denen PBS + NrlgG, PBS + Anti-PD injiziert wurde -L1, oder PV10 + NrlgG (p

"Diese Machbarkeitsstudie unterstützt eine Kombinationstherapie mit IL-Injektion von PV-10 und Immun-Check-Point-Inhibitoren zur Verbesserung der systemischen Immunantwort", sagt Pilon-Thomas.

Der Mechanismus, fügt sie hinzu, wird angenommen, dass die Injektion von PV-10 in Melanom-Läsionen dazu führt, dass Tumorzellen Antigene freisetzen, die T-Zell-Immunität induzieren, wobei die Checkpoint-Inhibitoren dann die resultierenden T-Zellen "bremsen". Als nächstes plant das Team, die Arten von Immunzellen zu untersuchen, die an der Tumorstelle freigesetzt werden.

"Diese Ergebnisse unterstützen den Beginn der klinischen Erprobung von PV-10 in Kombination mit Anti-CLTA-4, Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1-Mitteln", sagt Eric Wachter, Chief Technology Officer bei Provectus, und hofft auf den Start Phase-1-Studien der Kombination Anfang 2015.

"Obwohl uns eine Menge Arbeit bevorsteht, sieht das Versprechen gut aus", sagt er.

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