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Melanom-Studien dominieren ESMO
Melanom-Studien dominierten sowohl das Präsidentensymposium als auch die Postersessions beim Treffen der European Society for Medical Oncology 2014. Practice Changing Trials bestätigte das Thema "Precision Medicine" des Treffens, das vom 26. bis 30. September in Madrid, Spanien, stattfand. Studien, die zwei inhibierende Wege zeigten, waren besser als eine und die erste Phase-3-Studie eines PD1-Inhibitors.
Abstracts in der Poster-Session unterstrichen das aufkommende Gebiet der intraläsionalen Injektionen, um lokale und systemische Immunantworten in kutanen Melanomen zu induzieren. Zusammenfassend zeigten die COMBI-v- und CoBRIM-Studien, die auf dem zweiten Präsidentensymposium am Montag vorgestellt wurden, dass bei zwei fortgeschrittenen / metastasierten Melanompatienten mit BRAF-Mutationen zwei Inhibitoren des Signalwegs besser sind als einer.
Zu den Ergebnissen der beiden Phase-3-Studien sagte Reinhard Dummer von der Universität Zürich und Fakultätskoordinator für Melanome der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO):
"Während die Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor derzeit als Behandlungsstandard für Patienten mit BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom angesehen wird, liefern die Daten dieser beiden Studien zusammen mit den Anfang dieses Jahres vorgelegten Studien überzeugende Belege dafür, dass eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib oder Vemurafenib und Cobimetinib wird die Standardsystemtherapie für diese Patientenpopulation sein. "
Die Gründe für eine Kombinationstherapie sind, dass Tumore eine Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren über den MAPK-Weg entwickeln, der durch einen MEK-Inhibitor blockiert werden kann.
Die diesjährige ESMO-Konferenz konzentrierte sich auf die neuesten Melanomstudien.
Für die CoBRIM-Studie (LBA5) wurden 495 Patienten randomisiert 1: 1 zu Vemurafenib plus dem MEK-Inhibitor Cobimetinib (n = 254) oder Vemurafenib allein (n = 239). Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten im Kombinationsarm ein medianes progressionsfreies Überleben von 9,9 Monaten erreichten, verglichen mit 6,2 Monaten mit Vemurafenib allein (HR = 0,51, 95% CI, 0,39 bis 0,68 P)
Die Häufigkeit von vollständigen und partiellen Antworten betrug 68% für den Kombinationsarm gegenüber 45% für Vemurafenib (p
Die vollständige Reaktion (vollständiges Verschwinden der Krankheit) betrug 10% mit dem Kombinationsarm gegenüber 4% mit Vemurafenib allein. Während die Rate der Nebenwirkungen> 3 für die Patienten, die eine Kombinationsbehandlung erhielten, größer war (65% gegenüber 59%), wurde kein Unterschied in der Rate der unerwünschten Ereignisse gefunden, die zu einem Studienabbruch führten.
Die Kombinationstherapie reduzierte die Rate von kutanen Plattenepithelkarzinomen von 11% auf 3% und von Keratakanthomen von 8% auf 1%.
"Nicht nur, dass der MEK-Hemmer das Melanom besser ansprechen lässt, sondern reduziert auch diese besondere Nebenwirkung", sagte der Studienleiter Grant McArthur vom Peter MacCallum Cancer Center in Melbourne, Australien.
"Spannende Möglichkeiten zur Erweiterung der Immunonkologie für Melanome"
Für die COMBI-v-Studie (LBA4), präsentiert von Caroline Robert vom Institut Gustave-Roussy in Paris, wurden 704 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-positivem Melanom randomisiert dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib plus dem MEK-Inhibitor Trametinib (n = 352) zugeteilt. oder zur Vemurafenib-Monotherapie (n = 352).
Die Studie wurde auf Wirksamkeit gestoppt, wenn der einseitige p-Wert überschritten wurde
Darüber hinaus lag die best bestätigte Antwort bei 64% mit dem Kombinationsarm gegenüber 51% mit Vemurafenib allein (p
Grad-3-Toxizitäten waren 48% im Kombinationsarm gegenüber 57% mit dem Einzelwirkstoff, und kutane maligne Erkrankungen traten bei 1% der Patienten im Kombinationsarm gegenüber 18% bei Monotherapie auf.
Eine dritte Studie (LBA3) befasste sich mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die an den zugelassenen Wirkstoffen Ipilimumab und BRAF-Inhibitoren, für die es begrenzte Möglichkeiten gibt, fortgeschritten waren. Nivolumab ist ein in der Entwicklung befindlicher, vollständig humaner PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der an den Checkpoint-Rezeptor PD-1 (programmiertes Tod-1) -Protein auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen bindet. Wenn ein programmierter Zelltod-1-Ligand (PD-L1) - produziert von Krebszellen - an PD-1 bindet, stirbt die T-Zelle, um eine Überaktivierung zu vermeiden. Nivolumab verhindert, dass PD-L1 an PD-1 bindet und stimuliert so das Immunsystem.
In der Open-Label-Studie der Phase 3 wurden 405 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die bei oder nach einer Anti-CTLA-4-Therapie fortgeschritten waren, und einem BRAF-Inhibitor im Fall einer BRAF-V600-Mutation positiv mit Nivolumab behandelt (n = 268) ) oder die Chemotherapie (ICC) der Prüfärzte, entweder Dacarbazin oder Carboplatin plus Paclitaxel.
Die Ergebnisse zeigten, dass die objektive Ansprechrate von Nivolumab 32% betrug im Vergleich zu 11% für die Chemotherapie, und die mediane Dauer der Reaktion betrug 3,6 Monate im Chemotherapie-Arm und wurde im Nivolumab-Arm nicht erreicht.
Die Reaktionen wurden ungeachtet des PD-L1-Expressionsstatus vor der Behandlung, des BRAF-Mutationsstatus und des früheren Anti-CTLA-4-Nutzens beobachtet. Die Behandlung mit dem PD1-Inhibitor war mit einer geringeren Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu ICC assoziiert, mit einem Abbruch aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen, die in 2,2% der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 8% der Chemotherapiepatienten auftraten.
"Die beeindruckenden Daten über die Dauer der Reaktion deuten darauf hin, dass es eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens geben wird, wenn die Analyse dieser Daten reif ist", sagte Weber.
Olivier Michielin von der Universität Lausanne kommentierte die Ergebnisse wie folgt:
"Diese Ergebnisse zeigen, dass PD Blockade, im Gegensatz zu einem gemeinsamen und alten Dogma der Immuntherapie, schnelle und tiefe Reaktionen auch bei fortgeschrittener und sperriger Krankheit erzeugen kann. Dies eröffnet aufregende neue Möglichkeiten, den Anwendungsbereich der Immunonkologie für die Behandlung von Stadium-I-Melanom. "
PV-10 und V-TEC onkolytische virale Immuntherapie Ergebnisse
Die Poster-Sitzung "Melanom und andere Hauttumoren" am Sonntag zeigte T-VEC onkolytische virale Immuntherapie und PV-10, zwei intraläsionale Therapien für kutane Melanom, wo Injektionen zu Tumorregression nicht nur in den injizierten Läsionen führen, sondern auch in "Bystander" Läsionen, die darauf hindeuten, dass die Strategie die Immunantwort verstärkt. Talimogen laherparepvec (T-VEC) ist eine vom Herpes-simplex-Virus Typ 1 abgeleitete, experimentelle onkolytische Immuntherapie; während PV-10 eine 10% ige Lösung des Farbstoffs Rose Bengal ist.
Zusammenfassung Nr. 1120P lieferte die neueste Analyse einer Phase-2-Studie, die die intraläsionale Injektion von PV-10 bei 80 Patienten mit Melanom im Stadium IIIB-IV untersuchte. Die Begründung für PV-10 ist, dass das Mittel eine lokale chemoablative Wirkung hat, wenn es in Lysosomen eintritt, was eine lokale Nekrose verursacht, und dann bei einigen Patienten eine systemische Wirkung, von der angenommen wird, dass sie immunologisch vermittelt wird. Studien haben einen Anstieg von T-Zellen im peripheren Blut nach Injektion gezeigt, einschließlich CD8 +, CD4 +, CD3 + und NKT.
Für die Untergruppe von 28 Patienten, bei denen alle Läsionen mit PV-10 injiziert worden waren (dh keine nicht injizierten Läsionen hatten), zeigte das Poster eine Gesamtansprechrate von 71% (CI 51-87%), wobei 50% eine vollständige Remission erreichten (CI 31-69%). Die Zusammenfassung zeigte weiterhin einen deutlichen Unterschied im progressionsfreien Überleben entsprechend der Anzahl injizierter Läsionen.
Die 28 Patienten, denen alle ihre Läsionen injiziert worden waren, hatten ein progressionsfreies Überleben von 9,8 Monaten im Vergleich zu sieben Patienten mit einem Median von fünf unbehandelten Läsionen, die ein progressionsfreies Überleben von 6 Monaten hatten.
"Das progressionsfreie Überleben von 9,8 Monaten ist im Vergleich zu historischen progressionsfreien Überlebenszeiten von weniger als 2,5 Monaten für DTIC / TMZ positiv", sagte Sanjiv Agarwala, der erste Autor vom St. Luke's Hospital und Health Network, Bethlehem, PA.
Solche Daten, so fügte er hinzu, lassen darauf schließen, dass PV-10 in der Phase-3-Studie zu Beginn des 4. Quartals 2014 signifikante progressionsfreie Überlebenseffekte liefern wird. "Die Zusammenfassung zeigt uns auch, dass wir wahrscheinlich die höchsten Antworten bei allen Läsionen erhalten injiziert. "
Zusätzliche Daten zeigten, dass für die 232 Läsionen, die eine vollständige Reaktion erreichten, 121 eine einzelne Injektion erforderten, 84 zwei Injektionen, 22 drei Injektionen und fünf vier Injektionen. "Die wenigen Injektionen, die in dieser Studie benötigt wurden, sind ein gutes Zeichen für die Patienten-Compliance mit der PV-10-Behandlung", sagte Eric Wachter, ein Autor des Posters.
Abstract 1102P berichtete über eine Verlängerung der OPTiM-Studie der Phase 3 bei Patienten mit inzidiertem Melanom im Stadium IIIB-IV, die auf der ASCO 2014 ein medianes Gesamtüberleben von 23,3 Monaten im T-VEC-Arm gegenüber 18,9 Monaten in der Granulozytenmakrophagenkolonie aufwiesen Arm des stimulierenden Faktors (GM-CSF) (HR 0,79, P = 0,051).
Die Verlängerungsstudie wurde Patienten zur Verfügung gestellt, die keine klinisch relevante progressive Erkrankung aufwiesen oder eine vollständige Remission aufwiesen und dann innerhalb von 12 Monaten nach Ende der letzten Behandlung eine neue Läsion entwickelten. Insgesamt wurden 31 Patienten in die Verlängerungsstudie eingeschlossen, davon drei aus dem GM-CSF-Arm und 28 aus dem T-VEC-Arm, die die randomisierte Behandlung für bis zu 12 Monate fortsetzten.
Die Ergebnisse zeigten, dass sich die besten Gesamtantworten bei sieben Patienten im T-VEC-Arm verbesserten, wobei fünf Patienten mit einer Teilantwort in der Hauptstudie vollständige Antworten erzielten und zwei Patienten mit stabiler Erkrankung in der Hauptstudie vollständige Antworten erzielten.
Darüber hinaus wiesen die berichteten unerwünschten Ereignisse den Schweregrad 1 oder 2 auf und führten nicht zum Abbruch, wobei die einzigen unerwünschten Ereignisse der Stufe 3 lokale Cellulite an der Injektionsstelle waren.
"Wir konnten zeigen, dass wir bei einigen Patienten, deren Krankheit zurückgekehrt war, sie durch die erneute Behandlung mit dem Wirkstoff in Remission versetzen konnten. Außerdem haben wir gezeigt, dass T-VEC ohne zusätzliche toxische Belastungen für die Reinjektion sehr gut verträglich ist" Studienautor Kevin Harrington, vom Institut für Krebsforschung in London, UK.
Bluttest verfolgt Reaktion auf Krebsbehandlung
Ein Bluttest, der DNA-Fragmente nach dem Absterben von Tumorzellen aufspürt, könnte eines Tages genutzt werden, um zu überwachen, wie gut Patienten auf eine Krebsbehandlung reagieren, so eine Studie von Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Ein solcher Test könnte eine nicht-invasive Alternative zu Biopsien darstellen und dazu beitragen, die Behandlung an einzelne Patienten und das Fortschreiten der Krankheit anzupassen.
Bahnbrechende Forschung - MIT-Wissenschaftler produzieren künstliches Lebergewebe
Bahnbrechende Forschungsarbeiten am MIT haben einen Weg gefunden, Leberzellen in einer Laborschale zu züchten, die neues Lebergewebe produzieren können. Die Leber kann sich selbst regenerieren, wenn ein Teil davon entfernt wird. Seit Jahren suchen Wissenschaftler nach einer Möglichkeit, diese Fähigkeit zu nutzen und Leberzellen außerhalb des Körpers anzubauen, in der Hoffnung, dass künstlich erzeugtes Lebergewebe für die Transplantation verwendet werden könnte.
