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Muskeldystrophie: Krebsmedikamente können die Muskelkraft bei manchen Patienten erhöhen
Die Umgruppierung von Medikamenten - die Entscheidung, ob ein Medikament, das zur Behandlung einer Krankheit zugelassen ist, gegen andere Krankheiten wirksam sein kann - ist zu einem wichtigen Forschungsschwerpunkt geworden, um Zeit und Geld bei der Suche nach neuen Medikamenten zu sparen. Jetzt zeigt eine Studie, dass ein Medikament, das zur Behandlung von Nieren- und Magenkrebs eingesetzt wird, wirksam sein kann, um Muskelschwäche und -schwund bei Patienten mit einer Form von Muskeldystrophie zu reduzieren.
Forscher schlagen vor, dass das Krebsmedikament Sunitinib eine wirksame Behandlung für FSHD sein könnte.
Studienleiter Dr. Robert Knight - von der Abteilung für kraniofaziale Entwicklung und Stammzellbiologie am King's College in London im Dentalinstitut in Großbritannien - und Kollegen schlagen vor, dass das Krebsmittel Sunitinib die Muskelschwäche bei Patienten mit facioscapulohumeraler Dystrophie (FSHD) verbessern kann.
Die Forscher haben ihre Ergebnisse kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht eLife.
FSHD ist eine Form von Muskeldystrophie, die durch Muskelschwäche und -verschwendung gekennzeichnet ist, am häufigsten im Gesicht, an den Schultern und den Oberarmen, obwohl sie auch das Becken, die Hüften und die Unterschenkel betreffen kann.
Der Beginn der FSHD tritt gewöhnlich in der Adoleszenz auf. Frühe Symptome können eine gekrümmte Wirbelsäule, "geflügelte" Schulterblätter und die Unfähigkeit einschließen, die Augen vollständig zu schließen, zu pfeifen oder durch einen Strohhalm zu schlürfen. Patienten können auch einen Hörverlust, einen brennenden Schmerz in den Muskeln und chronische Müdigkeit erfahren.
Schätzungen zufolge hat 1 von 20.000 Menschen in den Vereinigten Staaten FSHD, wobei etwa 95% der Fälle auf FSHD1 zurückzuführen sind - verursacht durch die Verkürzung der D4Z4-Regionen der DNA auf Chromosom 4.
Gegenwärtig gibt es keine Medikamente, die die Muskelkraft bei Patienten mit FSHD verbessern können, sondern nur Medikamente, die die Muskelmasse erhöhen können. Dr. Knight und sein Team glauben jedoch, dass Sunitinib ein möglicher Kandidat für Ersteres sein könnte.
Sunitinib und FSHD
Sunitinib ist ein von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Medikament zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen - einer Form von Nierenkrebs - und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), Tumoren des Magens, Darms oder Darms.
Die Droge funktioniert, indem sie Rezeptortyrosinkinase (RTK) blockiert, die eine Art chemischer Bote ist, der Krebszellen anweist zu wachsen.
In ihrer Studie weisen Dr. Knight und sein Team darauf hin, dass eine Art von RTK - rearrangiert während der Transfektion (RET) - in muskelbildenden Stammzellen oder Myoblasten hochreguliert ist, die ein Protein namens DUX4 exprimieren. Dieses Protein wird durch das DUX4-Gen codiert, das sich in der D4Z4-Region befindet, die an der FSHD beteiligt ist.
Bei der FSHD ist die D4Z4-Region hypomethyliert, was bedeutet, dass die Anzahl der Methylgruppen, die zur "Stille" von Genen benötigt werden, reduziert ist, einschließlich DUX4. Dies erhöht die DUX4-Aktivität, von der angenommen wird, dass sie Aktivität in anderen Genen auslöst, die Muskelzellen schädigen.
Unter Berücksichtigung dieser Informationen stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Verwendung von Sunitinib zur Blockierung von RTK in Muskelzellen die RET-Aktivität hemmen und die DUX4-Expression verringern könnte, was den Muskelzellschaden reduzieren könnte.
Sunitinib unterdrückte die RET-Signalübertragung, um Muskelzellschäden zu reduzieren
Um ihre Theorie zu testen, überexprimierte das Team zuerst DUX4 in Myoblasten von Mäusen. Dies führte zu einer Hochregulierung von RET, was das Team sagt, dass RET eine Rolle in FSHD spielt. Die Überexpression von DUX4 in menschlichen Myoblasten führte zu demselben Ergebnis.
Als nächstes verwendeten die Forscher Sunitinib auf DUX4-exprimierende Myoblasten von Mäusen sowie von DUX4-exprimierenden Myoblasten von Patienten mit FSHD.
Die Forscher fanden heraus, dass das Krebsmedikament die RET-Aktivität sowohl in Nagetieren als auch in menschlichen Myoblasten unterdrückte, wodurch die Expression von DUX4 reduziert und der Muskelzellschaden reduziert wurde.
"Speziell die Blockierung der DUX4-vermittelten RET-Signalübertragung erhöht die myogene Differenzierung, was weitere Einblicke in die molekulare Pathologie von DUX4 ermöglicht und den RET-Signalweg als potenzielles Wirkstoffziel hervorhebt", erklären die Autoren.
Insgesamt sagen Dr. Knight und Kollegen, dass ihre Ergebnisse darauf hindeuten, dass Sunitinib die Muskelkraft bei Patienten mit FSHD verbessern kann.
Da das Medikament bereits für die Behandlung von Krebs zugelassen ist, ist seine Sicherheit bereits etabliert, so dass die Zulassung für Sunitinib zur Behandlung von FSHD gut in Sicht sein kann.
"Muskeldystrophien sind eine unbehandelbare Ansammlung von Krankheiten, die zu einem fortschreitenden Verlust der Mobilität und oft zu vorzeitigem Tod führen und Millionen von Menschen weltweit betreffen.
Die Entdeckung, dass eine zugelassene Antikrebs-Behandlung sich als nützlich für die Verbesserung der Fähigkeit von Stammzellen zur Muskelreparatur bei einer Art von Muskeldystrophie erweisen könnte, die die Gesichts- und Schultermuskulatur betrifft, bietet einen neuen Weg für vermeintliche Therapien für viele Patienten. "
Dr. Robert Knight
Die Forscher wollen nun untersuchen, wie Sunitinib die Muskelbildungsfähigkeit von Myoblasten aus Patienten mit FSHD verbessern könnte.
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