Nanopartikel schrumpfen Eierstockkrebs Tumore bei Mäusen

Durch die Sequenzierung von Krebs-Zell-Genomen haben Forscher eine beträchtliche Menge an Genen gefunden, die zufällig in Krebszellen mutiert, deletiert oder dupliziert werden. Diese Schatzkiste ist eine große Bereicherung für Wissenschaftler, die nach innovativen Medikamentenzielen suchen, es ist jedoch äußerst schwierig, sie alle sofort zu untersuchen.
Um diesen Prozess zu beschleunigen, haben Wissenschaftler am MIT RNA-liefernde Nanopartikel hergestellt, die ein schnelles Screening der neuesten Wirkstoffziele in Mäusen ermöglichen. Für ihre erste Mausstudie, die mit Wissenschaftlern des Dana-Farber Cancer Institute und des Broad Institute durchgeführt wurde, zeigten die Forscher, dass Nanopartikel, die auf ein Protein namens ID4 abzielen, Eierstocktumoren reduzieren können.
Das System, veröffentlicht in der Online - Ausgabe von Wissenschaft Translationale Medizin, könnte helfen, Hindernisse in der Entwicklung von Krebsmedikamenten zu überwinden, so Sangeeta Bhatia, der John und Dorothy Wilson Professor für Gesundheitswissenschaften und Technologie und Elektrotechnik und Informatik und ein Mitglied des David H. Koch Instituts für Integrative Krebsforschung am MIT .
Bhatia erklärte:

"Wir haben versucht, eine Pipeline zu erstellen, in der Sie mit allen Zielen beginnen, die aus der Genomik kommen, und Sie sequenziell durch ein Mausmodell filtern, um herauszufinden, welche davon wichtig sind. Auf diese Weise können Sie Prioritäten setzen die, auf die Sie klinisch mit RNA-Interferenz zielen oder Medikamente entwickeln wollen. "

William Hahn, Dozent für Medizin an der Harvard Medical School, ist der Leiter des Projekts Achilles, ein gemeinschaftlicher Versuch, potenzielle innovative Ziele für Krebsmedikamente aus der Lawine von Daten aus dem Krebs-Genom-Sequenzierungsprojekt des National Cancer Institute zu entdecken.
Einige dieser vielversprechenden Targets gelten als "nicht reinigungsfähig", zum Beispiel enthalten die Proteine ??nicht, an denen sich ein Medikament anlagern könnte. Die neuesten Nanopartikel, die kurze RNA-Stränge zur Verfügung stellen, die ein spezifisches Gen abschalten können, könnten Forschern dabei helfen, diese undrugable Proteine ??zu verfolgen.
Hahn, der auch Direktor des Center for Cancer Genome Discovery bei Dana-Farber und Senior Associate Member des Broad Institute ist, sagte: "Wenn wir herausfinden könnten, wie man diese Arbeit [in Menschen] machen könnte, würde es eröffnen ganz neue Klasse von Zielen, die nicht verfügbar waren. "
Im Projekt Achilles untersucht das Team die Eigenschaften zahlreicher in Eierstockkrebszellen geschädigter Gene. Einfach durch Aussetzen von Genen, die für das Überleben von Krebszellen lebenswichtig sind, hat diese Methode die Liste möglicher Ziele auf mehrere Dutzend verfeinert.
Im Allgemeinen besteht die Phase zwei bei der Entdeckung eines guten Wirkstoffziels normalerweise darin, genetisch einen Stamm von Mäusen zu konstruieren, die das beteiligte Gen nicht besitzen (oder überexprimieren), um zu bestimmen, wie sie reagieren, wenn sich Tumoren entwickeln. Dies dauert jedoch normalerweise 2 bis 4 Jahre. Ein wesentlich schnellerer Ansatz zur Untersuchung dieser Art von Körpergenen besteht darin, sie nach der Entstehung eines Tumors abzuschalten.
RNA-Interferenz (RNAi) stellt eine erreichbare Technik dafür bereit. Innerhalb dieses natürlich vorkommenden Phänomens heften sich kurze RNA-Stränge an die Messenger-RNA (mRNA), die proteinbildende Richtungen vom Zellkern zu den anderen Teilen der Zelle liefert. Sobald sie verbunden sind, werden die mRNA-Moleküle zerstört und ihre entsprechenden Proteine ??werden niemals produziert.
Forscher haben RNAi als eine Krebsbehandlung tatsächlich verfolgt, seit es in den 1990er Jahren identifiziert wurde. Die Forscher haben jedoch Schwierigkeiten bei der Entdeckung eines Ansatzes zur sicheren und effizienten Tumorauswahl mit dieser Behandlung festgestellt. Eine ihrer größten Herausforderungen bestand darin, einen Weg zu finden, RNA in Tumore einzudringen.
In dieser Studie bestand das Ziel des Teams darin, eine "Misch- und Dosis" -Technik zu entwickeln, die es Wissenschaftlern ermöglichen würde, RNA-Transportpartikel, die ein spezifisches Gen angreifen, zu vermischen, in Mäuse zu injizieren und das Ergebnis zu beobachten.
Bei ihrem ersten Versuch konzentrierte sich das Team auf das Protein ID4, da es in etwa einem Drittel der hochgradigen Eierstocksgeschwülste (der invasivsten Art) überexprimiert wird, jedoch nicht bei anderen Krebsarten. Das Gen, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, scheint mit der Embryonalentwicklung verbunden zu sein: Es wird früh im Leben deaktiviert, reaktiviert sich dann in einigen Fällen in Ovarialtumoren.
Um ID4 zu erreichen, entwickelte das Team einen innovativen Typ von RNA-liefernden Nanopartikeln. Diese Partikel können sowohl auf Tumoren zielen als auch in diese eintreten, etwas, das vorher nicht mit RNA-Interferenz erreicht wurde.
Auf ihrer Oberfläche sind die Partikel mit einem kurzen Proteinfragment markiert, das sie in Tumorzellen eindringen lässt. Zusätzlich werden die Fragmente von einem Protein angezogen, das sich auf Tumorzellen befindet, die als p32 bezeichnet werden. Dieses Fragment und einige vergleichbare wurden von Erkki Ruoslahti, einem Professor am Sanford-Burnham Medical Research Institute an der Universität von Kalifornien in Santa Barbara, identifiziert.
Innerhalb der Nanopartikel werden RNA-Stränge mit einem Protein kombiniert, das sie auch auf ihrer Reise unterstützt: Wenn die Partikel in eine Zelle eindringen, werden sie in Membranen, den Endosomen, beschrieben. Das Protein-RNA-Gemisch kann die endosomale Membran durchqueren, wodurch die Partikel das Hauptkompartiment der Zelle erreichen und mit der Verschlechterung der mRNA beginnen können.
In einer Studie an Mäusen mit Ovarialtumoren entdeckten die Forscher, dass die Therapie mit den RNAi-Nanopartikeln die Mehrzahl der Tumoren beseitigte.
Das Team nutzt derzeit die Partikel, um zusätzliche potenzielle Ziele für Eierstockkrebs zusätzlich zu anderen Krebsarten, wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, zu untersuchen. Darüber hinaus erwägt das Team, die ID4-Targeting-Partikel zur Behandlung von Eierstockkrebs zu entwickeln.
Geschrieben von Grace Rattue