Neues Mausmodell findet zwei Gene hinter der schwersten Form von Eierstockkrebs

In einer neuen Studie in der Zeitschrift berichtet NaturkommunikationenKrebsforscher beschreiben, wie sie ein Mausmodell eines sehr aggressiven Eierstockkrebses entwickelten, der die Krankheit, wie sie beim Menschen vorkommt, genau beschreibt. Das Modell hat ihnen geholfen, zwei mutierte Gene zu identifizieren, deren Wechselwirkung die Krebsentstehung auszulösen und dann zu beschleunigen scheint.
Mutationen in den beiden Genen ARID1A und PIK3CA in Mäusen führten zur Bildung von Klumpen von Ovarialklarzellkarzinomzellen.
Bildnachweis: Ron Chandler / UNC

Die Forscher von der Universität von North Carolina (UNC) in Chapel Hill hoffen, dass ihre Ergebnisse neue Wege für bessere Behandlungen und dringend benötigte diagnostische Screenings eröffnen werden.

Eierstockkrebs betrifft die Eierstöcke, die Fortpflanzungsorgane, die für die Produktion von Eiern und weiblichen Hormonen bei Frauen verantwortlich sind.

Eierstockkrebs ist schwer zu erkennen, weil die Symptome - wie zB Blähungen und Appetitveränderungen - oft mit anderen Erkrankungen verwechselt werden. Es gibt auch keinen wirksamen Bildschirm zur Früherkennung von Eierstockkrebs.

Wenn Eierstockkrebs früh gefunden wird, kann es sehr gut behandelbar sein, und die 5-Jahres-Überlebensrate in solchen Fällen ist über 90%. Aber unglücklicherweise wird nur 1 von 5 Fällen früh gefunden, so dass die Mehrheit der Patienten erfährt, dass sich ihr Krebs ausgebreitet hat, sich in einem fortgeschrittenen Stadium befindet, das schwer zu behandeln ist, und ihre Prognose ist stark.

Während das Tempo langsam ist, verbessert sich die Situation allmählich. Vor dreißig Jahren betrug die Überlebensrate für Frauen mit Ovarialkarzinom in den USA 10-20%. Heutzutage ist es näher bei 50%.

Laut der American Cancer Society (ACS) liegt das Risiko einer Frau, während ihres Lebens Eierstockkrebs zu bekommen, bei etwa 1 zu 75, und ihre lebenslange Chance, an der Krankheit zu sterben, liegt bei 1 zu 100.

Die ACS schätzt, dass im Jahr 2015 etwa 21.290 Frauen in den USA eine neue Diagnose von Eierstockkrebs erhalten werden und etwa 14.180 Frauen an der Krankheit sterben werden.

Das neue Mausmodell zeigt aggressiven Ovarialkrebs, wie er sich beim Menschen zeigt

Der leitende Autor der neuen Studie ist Terry Magnuson, der Sarah Graham Kenan Professor und Vorsitzender der UNC-Abteilung für Genetik. Er sagt, das neue Modell porträtiert eine extrem aggressive Form von Eierstockkrebs - Ovarialkarzinom - wie es bei Frauen auftritt.

Nicht alle Mausmodelle menschlicher Zustände sind in der Lage, sie so genau darzustellen, wie sie beim Menschen vorkommen. Aber das Modell, das Prof. Magnuson und seine Kollegen entwickelt haben, basiert auf genetischen Mutationen, die in menschlichen Krebsproben gefunden werden.

Prof. Magnuson sagt, dass sie das Mausmodell verwendet haben, um zu zeigen, wie Mutationen in zwei Genen - ARID1A und PIK3CA - interagierten, um den aggressiven Eierstockkrebs auszulösen:

"Wenn ARID1A weniger aktiv als normal ist und PIK3CA überaktiv ist, ist das Ergebnis in unserem Modell zu 100% ovarielle Karzinome."

Das Team konnte auch anhand des Mausmodells zeigen, dass BKM120, ein Medikament, das PI3-Kinasen unterdrückt - Proteine, die am Wachstum, Überleben und der Vermehrung von Krebszellen beteiligt sind - das Wachstum von Eierstocktumoren direkt hemmt und das Leben von Mäusen signifikant verlängert.

BKM120 befindet sich derzeit in einer klinischen Studie am Menschen zur Behandlung anderer Krebsarten.

Zwei Genmutationen interagieren, um eine aggressive Ovarialtumorbildung und -wachstum auszulösen

Die Studie ergab sich aus früheren Arbeiten, in denen festgestellt wurde, dass das ARID1A-Gen bei verschiedenen Tumorarten, einschließlich des klarzelligen Ovarialkarzinoms, stark mutiert war. Aber diese Arbeit fand auch, dass das Deletieren des Gens in Mäusen keine Tumorbildung oder Wachstum auslöst.

So fand das UNC-Team das Gen, das für die Interaktion mit einem anderen Gen benötigt wird, wie Dr. Ronald Chandler, ein Postdoktorand in Prof. Magnusons Labor, erklärt:

"Wir fanden heraus, dass die Mäuse eine zusätzliche Mutation im PIK3CA-Gen benötigen, die wie ein Katalysator für einen für das Zellwachstum wichtigen Zellzyklus wirkt. Zu wenig Expression von ARID1A und zu viel Expression von PIK3CA ist der perfekte Sturm; die Mäuse bekommen immer Eierstockkrebs klarzelliges Karzinom. Dieses Genpaar ist für die Tumorentstehung sehr wichtig. "

Dr. Chandler sagt, dass ihre Forschung auch "zeigt, warum wir Mutationen von ARID1A und PIK3CA bei verschiedenen Krebsarten, wie Endometrium- und Magenkrebs, sehen."

Das Team entdeckte auch, dass ARID1A- und PIC3CA-Mutationen an der Überproduktion eines Proteins beteiligt waren, das Entzündungen auslösen kann. Sie sagen, dass sie nicht wissen, ob Entzündung Eierstock-Clear-Cell-Karzinom verursacht, aber sie wissen, dass es für das Tumorzellwachstum wichtig ist.

Über das Protein - Interleukin-6 oder IL-6 - sagt Prof. Magnuson: "Wir denken, dass IL-6 zum Karzinom des Ovarialkarzinoms beiträgt und zum Tod führen kann. Dieses Zytokin soll nicht wirklich in Ihrem Körper zirkulieren . "

Er schlägt vor, Tumorzellen mit einem gegen IL-6 gerichteten Antikörper zu behandeln, was das Wachstum von Krebszellen hemmt, so dass die Senkung des IL-6-Spiegels den Patienten helfen könnte.

Das Potenzial für neue Wege zur Diagnose von Eierstockkrebs

Die Forscher sagen, dass, während ihre Arbeit helfen wird, bessere Behandlungsziele zu identifizieren, es auch zu neuen Weisen der Diagnose von Eierstockkrebs führen kann.

Dr. Chandler sagt, dass sie vielleicht einen Biomarker finden könnten, mit dem Frauen gescreent werden könnten. Vielleicht gibt es ein Zelloberflächenprotein "stromabwärts von ARID1A", schlägt er vor und fügt hinzu:

"Gerade jetzt, wenn Frauen herausfinden, dass sie Eierstock-Clear-Cell-Karzinom haben, ist es meist zu spät. Wenn wir es früher finden, werden wir viel mehr Glück haben, Patienten erfolgreich zu behandeln."

Die Studie wurde von den National Institutes of Health mit zusätzlicher Unterstützung des ACS und des Ovarian Cancer Research Fund finanziert.

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