Neues Platin-Medikament tötet Krebszellen besser

Forscher am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in den USA, die Phenanthriplatin testen, ein neues experimentelles Medikament auf Platinbasis, sagen, es tötet Krebszellen besser und könnte eine effektivere Alternative zu Cisplatin bieten, das am häufigsten verwendete zugelassene Platin-Chemotherapeutikum.
Platin-basierte Chemotherapeutika gehören zu den stärksten und weit verbreitetsten gegen Krebs. Sie haben jedoch toxische Nebenwirkungen, und Tumore können gegen sie resistent werden.
Cisplatin, das häufigste Platin-Chemotherapeutikum, wurde 1978 erstmals in den USA zugelassen. Es ist besonders wirksam gegen Hodenkrebs und wird auch bei der Behandlung von Ovarial- und einigen Lungenkrebs sowie von Lymphomen und anderen Krebsarten eingesetzt.

In einem Papier veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS)Senior Autor Stephen J. Lippard und Kollegen schlagen vor, Phenanthriplatin nicht nur Krebszellen besser als Cisplatin tötet, aber es kann auch Krebs-Zell-Resistenz gegen herkömmliche Platin-basierte Medikamente zu entziehen.
Lippard, Professor für Chemie, studiert seit langem Platinmedikamente. Er sagte der Presse, er habe lange geglaubt, Platin sei besonders in seiner Fähigkeit, mit Krebs umgehen zu können. Jetzt, mit neuen Varianten, "Wir könnten die Chance haben, Platin besser auf eine breitere Palette von Krebsarten anzuwenden," er sagte.

Vorteile gegenüber Cisplatin

Ein Grund, warum Phenanthriplatin wirksamer zu sein scheint als Cisplatin, ist der es kann leichter in Krebszellen gelangen. Ein weiterer Grund ist, dass es hemmt die Transkription, der erste Schritt der Genexpression, bei dem Zellen DNA in RNA umwandeln.
Platinbasierte Medikamente sind wirksam gegen Krebs, weil in ihrem Zentrum ein Platinatom mit zwei Ammoniummolekülen und zwei Chloridionen verbunden ist. Die Verbindung ist negativ geladen, aber wenn sie in die Krebszelle eintritt, wird sie positiv geladen, weil die Chloridionen durch Wassermoleküle ersetzt werden.

Die Wassermoleküle werden leicht verdrängt, sodass sich die platinbasierte Verbindung an DNA in der Krebszelle anlagern kann: Sie bildet Vernetzungen in der DNA, die die Fähigkeit der Zelle blockieren, den Code zu lesen, der für die Zellfunktion essentiell ist. Wenn genug von der DNA nicht lesbar ist, stirbt die Zelle. So funktioniert Cisplatin.
Zunächst wurde angenommen, dass nur Verbindungen mit zwei DNA-Bindungsstellen (die beiden Chlorionen, die durch Wasser ersetzt werden) gegen Krebszellen wirksam sind, da es auf die Fähigkeit zur Bildung von Querverbindungen zurückzuführen ist. Aber um die 1980er Jahre begannen Wissenschaftler damit, einige positiv geladene Platinverbindungen zu entdecken, die nur an einer Stelle an DNA binden können und auch krebshemmende Eigenschaften haben, und so wurden sie wieder interessant.
Seit einiger Zeit experimentieren Lippard und seine Gruppe mit verschiedenen Platinverbindungen und betrachten diesen zugrunde liegenden Mechanismus. Sie wollen ähnliche Medikamente finden, die stärker sein können, gegen mehr Krebsarten wirken, weniger Nebenwirkungen haben und der Krebszellenresistenz ausweichen.
Im Jahr 2008 untersuchten sie Pyriplatin, das Cisplatin ähnelt, nur dass eines der Chloratome durch einen sechsgliedrigen Pyridinring mit fünf Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom ersetzt ist. Aber als sie es testeten, war es beim Töten von Krebszellen nicht so wirksam wie Cisplatin oder Oxaliplatin, ein anderes von der FDA zugelassenes Krebsmedikament auf Platinbasis.
Aber es brachte sie zum Nachdenken, und sie machten sich auf die Suche nach ähnlichen Verbindungen mit größeren Ringen; Außerdem hatten sie eine Vorahnung, dass größere Ringe das Medikament bei der Blockierung der DNA-Transkription wirksamer machen würden. Und so kamen sie auf Phenanthriplatin.
In Tests mit 60 Arten von Krebszellen, Phenanthriplatin war je nach Krebstyp zwischen 4- und 40-mal stärker als Cisplatin. Und aufgrund ihres unterschiedlichen Aktivitätsmusters schlagen die Forscher dies vor könnte gegen Krebsarten wirksam sein, für die Cisplatin nicht gut ist.

Ausweichender Krebszellenwiderstand

Bei der Behandlung mit Cisplatin sind einige Krebszellen in der Lage, Abwehrmechanismen aufzubauen und eine Resistenz gegen das Medikament zu entwickeln. Die Zellen enthalten Schwefelverbindungen wie Glutathion, die das Platin angreifen und zerstören, bevor es die DNA erreichen und an diese binden kann.
Die Forscher fanden heraus, dass Phenanthriplatin einigen dieser Abwehrmechanismen zu entgehen scheint, da seine sperrige Drei-Ring-Bindung den Schwefel daran hindert, einen so starken Angriff auf das Platin zu verursachen.
"... es könnte zytoplasmatische Platinfänger mit Schwefel-Donor-Liganden vermeiden, die eine Arzneimittelresistenz vermitteln", schreiben sie.

Vielversprechendes Ergebnis erweitert den Einsatz von Platin in der Krebsbehandlung

Luigi Marzilli, Professor für Chemie an der Louisiana State University, war nicht an der Studie beteiligt. Er sagte Phenanthriplatin verspricht eine neue Krebsbehandlung, weil:
"Es erweitert den Nutzen von Platin-Medikamenten und vermeidet einige der Probleme, die bestehende Medikamente haben."
Lippard und seine Kollegen machen jetzt Tierversuche, um herauszufinden, wie sich das Medikament im Körper ausbreitet und wie gut es Tumore im Körper tötet, im Gegensatz zu Zellen in einem Reagenzglas. Lippard sagt, dass sie in der Lage sein könnten, die Verbindung zu modifizieren, um diese Eigenschaften zu verbessern.
Geschrieben von Catharine Paddock