Neue Behandlung für medikamentenresistenten Brustkrebs gefunden

Forscher, die untersuchen, wie HER2-positiver Brustkrebs behandlungsresistent wird, haben eine überraschende Entdeckung gemacht, wie sich diese Resistenz entwickelt. Möglicherweise haben sie jedoch auch einen Weg gefunden, um zu verhindern, dass sich dieser Widerstand vollständig manifestiert.
HER2-positiver Brustkrebs umfasst etwa 15-20% aller Brustkrebsdiagnosen.

Die Studie, veröffentlicht in Zellberichte zeigt eine neue Kombinationstherapie mit dem häufig verwendeten Medikament Lapatinib und einem neuen experimentellen Medikament namens BET-Bromodomänen-Inhibitor, dessen Aufgabe es ist, die Expression bestimmter Gene zu stören.

Es wurde gezeigt, dass BET-Bromodomänen-Inhibitoren die Entwicklung einer Resistenz gegen Lapatinib in Zelllinien von menschlichem HER2-positivem Brustkrebs verhindern.

"Die Kombinationsbehandlungen werden derzeit an verschiedenen Mausmodellen für Brustkrebs getestet", erklärt der leitende Autor Gary Johnson, PhD. "Unser Ziel ist es, eine neue Art von Therapie zu entwickeln, die Onkologen dabei helfen kann, die Behandlungserfolge für Brustkrebspatienten dauerhafter und dauerhafter zu machen."

Etwa 15-20% der Brustkrebsdiagnosen gehören zum HER2-positiven Subtyp. Die Standardtherapie funktioniert nur bei einem Drittel der Patienten mit dieser Form von Krebs gut, und selbst dann entwickelt sich bei den meisten dieser Patienten eine Resistenz.

Dies ist ein typisches Problem von Behandlungen, die auf Kinasen abzielen - spezifische Proteine, die für zelluläre Aktivitäten wie Bewegung und Teilung essentiell sind und auch das Wachstum von Tumoren vorantreiben. Bei dieser Form von Krebs ist HER2 die primäre Kinase, die für das Tumorwachstum verantwortlich ist.

Lapatinib wirkt, indem es HER2 blockiert, aber wenn das passiert, verwenden Krebszellen andere Kinasen, um einen Weg um die Blockade herum zu finden. Der Erstautor der Arbeit, Tim Stuhlmiller, Ph.D, begann, Kinaseaktivität über eine Gruppe von Zellen zu bestimmen und zu bewerten, was passiert ist, wenn HER2-positive Krebszellen mit Lapatinib behandelt wurden.

Jede Zelllinie entwickelte einen Widerstand gegen das Medikament, aber die Art und Weise, in der es geschah, war überraschend. Stuhlmiller erklärt:

"Es war erstaunlich. Wir fanden diese massive Hochregulation von vielen verschiedenen Kinasen, die entweder den HER2-Hauptsignalweg reaktivieren oder ihn vollständig umgehen könnten. Tatsächlich entdeckten wir, dass fast 20% des gesamten Genexpressionsprofils der Zelle fehlreguliert waren behandelte die Zellen mit Lapatinib. "

Die Kinasen, die darauf reagierten, waren nicht die gleichen Kinasen von Zelllinie zu Zelllinie, was darauf hindeutet, dass es eine Vielzahl von Möglichkeiten gibt, wie HER2-positive Krebszellen reagieren und die Blockade von HER2 überwinden können. Die Beteiligung einer so großen Anzahl verschiedener Kinasen ist problematisch für die Forscher, die versuchen, wirksame Behandlungsformen zu entwickeln.

"Wir haben es blockiert, bevor es passieren konnte"

"Aufgrund von Toxizitätsproblemen könnten Sie nicht alle diese Kinasen hemmen, die Krebszellen potenziell im Angesicht eines HER2-Inhibitors kompensieren können", erklärt Stuhlmiller. "Je mehr Drogen Sie verwenden, desto giftiger ist das für die Patienten und desto geringer ist die Dosis, die Menschen vertragen könnten."

Dies war jedoch nicht das Ende der Geschichte. Die Forscher fanden heraus, dass sie ein völlig anderes Medikament verwenden konnten, um die Kinase-Reaktion auf Lapatinib zu verhindern, bevor es überhaupt begonnen hatte. BET-Bromodomänen-Inhibitoren gehören zu einer neuen Wirkstoffklasse, die auf Proteine ??abzielt, die an der Gentranskription beteiligt sind - ein Prozess, der zur Bildung von Enzymen wie Kinasen führt.

Die Forscher testeten eine Reihe von BET-Bromodomänen-Inhibitoren, von denen einer bereits in klinischen Studien zur Behandlung von Blutkrebs und Leukämie eingesetzt wurde. Während dieser Tests entdeckten sie, dass das Medikament die Gentranskription vieler an der Resistenz beteiligter Kinasen unterbricht.

Wenn ein BET-Bromodomänen-Inhibitor mit Lapatinib kombiniert wurde, war nicht nur die HER2-Kinase blockiert, sondern die massive Kinase-Reaktion, die zuvor beobachtet worden war, trat nicht auf, was zum Tod der Krebszellen führte.

"Wir haben es blockiert, bevor es passieren konnte", erklärt Stuhlmiller. "In allen fünf von uns getesteten Zelllinien waren keine Krebszellen mehr vorhanden, da die Kombinationstherapie ihr Wachstum blockierte. Im Wesentlichen machten wir die Aktivität von Lapatinib haltbar."

Die Forscher versuchen nun, diese Ergebnisse in Tiermodellen für HER2-positiven Brustkrebs zu replizieren. Darüber hinaus untersucht das Team die Auswirkungen von BET-Bromodomänenhemmern auf andere Formen von Brustkrebs, einschließlich des dreifach negativen Brustkrebses, der bekanntermaßen schwer zu behandeln ist.

"Wir glauben, dass auf epigenetische Enzyme zielende Medikamente der Schlüssel zur Verhinderung von Resistenz sein werden, die in der Kinom-Reprogrammierung begründet ist, wodurch die Wirkung von Kinase-Inhibitoren dauerhaft wird", schließen die Autoren. "Mit mindestens vier BET-Bromodomänen-Inhibitoren in klinischen Studien ist es möglich, einen BET-Bromodomänen-Inhibitor zu testen, um mit Kinase-Inhibitoren induzierte adaptive Reaktionen zu blockieren."

Vor kurzem, Medizinische Nachrichten heute berichteten über eine Studie, in der ein Forscherteam ein Gen identifiziert, das für die Bekämpfung von dreifach negativem Brustkrebs verantwortlich ist.

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