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Neuer Weg, um drogenresistente Superbugs zu besiegen: Erneuern Sie ihre Anfälligkeit für Antibiotika

Wie besiegen Sie einen Gegner, der einen effektiven neuen Abwehrmechanismus erworben hat? Entwickle entweder eine stärkere Waffe oder finde einen Weg, um sein schlaues neues Verteidigungsgerät zu unterminieren. Im Krieg gegen Superbakterien bedeutet dies, entweder neue Medikamente zu entwickeln oder diese wieder für bestehende Medikamente anfällig zu machen. Nun, Wissenschaftler haben einen Weg gefunden, dies für arzneimittelresistente Bakterien zu tun, die einen ausgeklügelten Abwehrmechanismus entwickelt haben: Efflux-Pumpen. Mit diesen Pumpen können die Käfer Antibiotika aus ihrem Körper entfernen; Das ist, bis ein Team von Chemikern von der Brown University kommt und ihre Pumpen blockiert, wodurch sie wieder für Antibiotika anfällig werden.
Dr. Jason K. Sello, Assistenzprofessor für Chemie an der Brown University in Providence, Rhode Island, USA, und Kollegen, schrieben darüber, wie sie eine neue Verbindung namens BU-005 synthetisierten und sie verwendeten, um Efflux-Pumpen zu blockieren, die Bakterien ausschleusen antibakterielles Mittel namens Chloramphenicol, in der 15. Dezember - Ausgabe von Bioorganische und medizinische Chemie.
In den Zellwänden oder Membranen von Bakterien sitzen Effluxpumpen als Proteine, die Medikamente aufspüren und ausstoßen, die diese Membranen durchbrechen. In einigen Fällen sind die Pumpen so weit fortgeschritten, dass sie Medikamente mit völlig unterschiedlichen Strukturen und Mechanismen erkennen und ausstoßen können.
Sello sagte der Presse, dass:
"Dies stellt sich in der klinischen Praxis als ein echtes Problem heraus, insbesondere wenn ein bakterielles Pathogen ein Gen für eine Efflux-Pumpe akquiriert, die auf mehrere Antibiotika wirkt."
"Im schlimmsten Fall kann ein Bakterium durch die Gewinnung eines einzigen Gens von einem Medikament zum anderen mit fünf oder sechs verschiedenen Medikamenten resistent werden", erklärte er.
Die Reise, die Sello und seine Kollegen unternommen haben, ist nicht neu: Viele Wissenschaftler verfolgen das Ziel, arzneimittelresistente Bakterien durch Inaktivierung ihrer Efflux-Pumpen zu entwaffnen. Das Problem ist, dass es verschiedene Klassen von Bakterien und verschiedene Arten von Efflux-Pumpen gibt, und es gibt auch das zusätzliche Problem, wenn Sie eine Verbindung finden, die sie unschädlich machen kann, können Sie es leicht und auf eine Weise machen, die wahrscheinlich kosten wird -effektiv für den Massenkonsum?
Sello und sein Team scheinen in all diesen Kästchen zu haken: Sie haben BU-005 entdeckt, eine Verbindung in einer Klasse namens C-terminale Dipeptide, die eine Familie von Medikamenten-Efflux-Pumpen, die von Gram-positiven Bakterien verwendet werden, entwaffnet schließen die gefährlichen MRSA- und Tuberkulosestämme ein. Bis zu ihrer Entdeckung dachten die Wissenschaftler, dass Dipeptide mit C-Endgruppen nur gegen von Gram-negativen Bakterien genutzte Medikamentenausflusspumpen funktionierten.
Fast alle Bakterien sind entweder grampositiv oder gramnegativ. Gram bezieht sich auf die Gram-Färbemethode, wobei Gram-positive Bakterien den Fleck behalten, da sie mehr Schichten von Peptidoglykan in ihren Zellwänden haben als Gram-negative Bakterien. E coli und Salmonellen sind Gram-negative Bakterien; Staphylococcus aureus und seine Superbug-Variante MRSA sind Gram-positiv, ebenso wie Tuberkulose (TB).
Eine Firma namens MPEX Pharmaceuticals entdeckte vor kurzem, dass bestimmte C-terminierte Dipeptide Efflux-Pumpen der RND-Familie blockieren können, die für einen Großteil der Arzneimittelresistenz in Gram-negativen Bakterien verantwortlich sind.
Sello und sein Team entschieden, ob C-terminale Dipeptide die Pumpen der Major-Facilitator-Superfamilie (MFS) von Medikamenten-Efflux-Pumpen blockieren könnten, die hauptsächlich von Gram-positiven Bakterien verwendet werden.
Sie entwickelten einen neuen, kürzeren, zweistufigen Prozess, um eine Reihe von strukturell verschiedenen C-verkappten Dipeptiden auf Verbindungen mit neuen oder verstärkten Aktivitäten zu untersuchen. Ihre neue Screening-Methode verwendet einen chemischen Prozess namens Ugi-Reaktion.
Aus einer Sammlung von fast 100 C-verkappten Dipeptiden, die sie hergestellt und getestet hatten, fanden sie, dass BU-005 die MFS-Efflux-Pumpenfamilie in dem Bakterium verhinderte Streptomyces coelicolor (ein Verwandter des menschlichen Pathogens Mycobacterium tuberculosis), Chloramphenicol, eines der ältesten antibakteriellen Medikamente, zu vertreiben.
"Unsere Ergebnisse, dass Dipeptide mit C-Endgruppen die Efflux-Pumpen sowohl bei Gram-positiven als auch bei Gram-negativen Bakterien hemmen, sollten das Interesse an diesen Verbindungen wieder beleben", sagte Sello.
"Darüber hinaus sollte unser vereinfachter Syntheseweg die medizinische Chemie dieser Verbindungsklasse viel einfacher machen", fügte er hinzu.
Die Brown University finanzierte die Studie.
Geschrieben von Catharine Paddock

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